Ein Forscherteam um Wissenschaftler des Broad Institute entdeckt hat, eine neue Gruppe von chemischen Hemmstoffen, die töten die Bakterien, die bewirkt, dass Tuberkulose (TB). Wichtig ist, dass diese chemischen verbindungen Zielen auf eine bisher unerforschte molekularen Ziel, Pflaster, einen möglichen Weg in Richtung einer völlig neuen Klasse von Antibiotika, die grundlegend Bedarf es zur Bekämpfung des weltweiten Problems der Medikamentenresistenz in TB.
Die Forscher neue Chemische Befunde, die beschrieben sind in der Natur, fließen aus einem innovativem, high-throughput-drug-discovery-Ansatz genannt in AUSSICHT gestellt, dass kann unearth vielversprechenden Arzneimittelkandidaten, die oft nicht mit konventionellen Methoden. Wichtig ist, dass diese neue Strategie enthält auch wesentliche frühzeitige Einblicke in, wie die möglichen Drogen arbeiten—zum Beispiel, Sie Zielen auf molekulare targets in einer Weise, die mimik bestehenden anti-TB-Medikamente, oder stellen Sie frische, neue Streifzüge in die Mikrobe der biochemischen Universum?
„Die steigende Flut von Antibiotika-Resistenzen ist eine dringende Globale Gefahr für die Gesundheit darstellen, besonders für Tuberkulose,“, sagte senior-Autorin Deborah Hung, ein Kern-Institut Mitglied des Broad Institute und co-Direktor der Infektionskrankheiten und Mikrobiom-Programm. „Mit der PERSPEKTIVE, die wir identifiziert haben erreicht souverän von chemischen verbindungen mit der Potenz gegen TB und decken ein vielfältiges Spektrum von molekularen Ziele—viele, die nicht gefunden wurden, wenn wir den standard-discovery-Methoden.“
Nach Angaben der World Health Organization, Antibiotika-Resistenz zählt zu den top-Bedrohungen der Gesundheit auf der ganzen Welt. Für TB, ist das problem besonders schwerwiegend. Als der führende Infektionskrankheit killer von Erwachsenen in die Welt der Bakterien, die bewirkt, Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis, eine erschreckende Reichweite: Im Jahr 2017, rund 10 Millionen Menschen entwickelt, die eine aktive Infektion und etwa 1,6 Millionen Menschen starben. Aktuelle TB-Behandlungen getroffen werden müssen, die im Verlauf von mehreren Monaten und manchmal nicht vollständig zu beseitigen, die Schuldigen Bakterien. Diese Unzulänglichkeiten waren Auslöser für die Entstehung von Medikamenten-resistenten Formen der Krankheit, die inzwischen Verbreitung in vielen teilen der Welt.
„Um dieser besorgniserregenden Entwicklung entgegenzuwirken, müssen wir sicherstellen, dass die klinische pipeline für anti-TB-Medikamente ist ausreichend voll, und enthält Wirkstoff-Kandidaten, die Arbeit in einer Weise, die unterscheiden sich von den alten Medikamenten“, sagte Hung, der auch eine ansteckende Krankheit Arzt am Brigham and Women s Hospital und Massachusetts General Hospital.
Um diesen Bedürfnissen gerecht zu werden, Gehängt und Ihre Kollegen, einschließlich ersten Autor Eachan Johnson, entwickelt, AUSSICHT (Primär-screening Der Stämme zu Priorisieren Erweitert Chemie und Ziele), einen Ansatz, stützt sich auf eine einzigartige Sammlung von TB-Stämme, die wurden absichtlich sensibilisiert die medikamentöse Behandlung von molekular lähmend (aber nicht komplett deaktivieren) jede der Hunderte von essentieller Gene in M. tuberculosis (Gene, ohne die das Bakterium nicht überleben können). Diese sogenannten hypomorphic Stämme sind jeweils gekennzeichnet mit einer einzigartigen molekularen barcode, so können Sie zusammengefasst werden und analysiert zusammen, und dann später sich von einander. Engineering die Stämme, die Nummerierung über 450 insgesamt, war eine große Anstrengung, die Mitarbeiter in mehreren Organisationen: Sabine Ehrt und Dirk Schnappinger am Weill Cornell Medical College, Eric Rubin an der Harvard T. H. Chan School of Public Health, und Christopher Sassetti an der University of Massachusetts Medical School.
Johnson und seine Kollegen dann diese zusammengefasste Stämme als Grundlage für eine groß angelegte Drogen-screening-Anstrengung, die eine Gesamtfläche von 150 hypomorphic Stämme und mehr als 50.000 Chemische verbindungen, die Suche nach Chemikalien, tötete die geschwächten Bakterien, aber die Links normale Bakterien unversehrt.
Nach systematisch Bergbau die daraus resultierenden Daten—im wesentlichen, Millionen von paarweisen Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Chemikalien und essentiellen Gene—die Forscher entdeckt Hunderte von verbindungen mit bisher unbekannten anti-TB-activity. In dem Nature-paper, konzentrieren Sie Ihre erste Analysen, die auf einer Teilmenge, die enthält 45 verbindungen. Für die vielversprechendsten, Sie arbeiteten zur Optimierung der Chemikalien molekularen Strukturen, zum darstellen der verbindungen, tödlich sogar für die normalen, nicht gefährdeten Bakterien.
„Die wahre Schönheit der AUSSICHT ist, dass es ermöglicht die relativ rasche Entdeckung der 10-mal mehr verbindungen mit der Potenz gegen TB—Kandidaten Medikamente, die sonst übersehen werden, die durch herkömmliche Wirkstoff-screening-Methoden“, sagte Johnson. „Es erlaubt uns auch, um zu bestimmen, die verbindungen des Mechanismus der Aktion, damit wir festlegen können, Sie basiert nicht nur auf Ihrer Fähigkeit, Bakterien zu töten, sondern auch, wie Sie funktionieren molekular.“
Die verbindungen, die daraus entstanden Aufwand decken eine Vielzahl von molekularen Zielstrukturen, darunter einige, die zuvor identifiziert. Dazu gehören Enzyme, die in grundlegende zelluläre Prozesse wie DNA-Replikation und Transkription, als auch die anderen Ziele, die beteiligten, die in der generation der kritischen Nährstoffe, sowie Bakterien die harte Außenschale.
Aber vielleicht die überraschendsten Funde waren eine Reihe von verbindungen, die Ziel der EfpA-Gens, das gedacht wird, um die Funktion als eine Art molekulare Pumpe, scheidet Substanzen aus, die innerhalb der Bakterien in Ihrer Umgebung. Keine Drogen-oder Medikamenten-Kandidaten wurden bisher entdeckt, dass neutralisieren diese Pumpe, ein Beweis der Neuheit des team-Ansatzes.