Eine genetische mutation verbunden mit dilatativer Kardiomyopathie, einer gefährlichen Erweiterung des Herzens pumpende Kammer, aktiviert einen biologischen Signalweg normalerweise abgeschaltet, gesunden Erwachsenen die Herzen, die nach einer Studie von Forschern an der Stanford University School of Medicine.
Chemisch Hemmung der Pfad korrigiert die mutation Effekte in Patienten-abgeleiteten Herzzellen in einem Labor Gericht, die Studie gefunden. Die Forscher erreicht dies mit Drogen, die bereits genehmigt von der Food and Drug Administration.
Die Ergebnisse, die online veröffentlicht Juli 17, in der Natur, deuten darauf hin, dass die vorhandenen Medikamente könnte eines Tages eingesetzt werden zur Behandlung von dilatativer Kardiomyopathie. Mehr breit, die Studie zeigt, wie Patienten-abgeleiteten Herzzellen können den Wissenschaftlern helfen, besser zu studieren, das Herz und der Bildschirm neue Kandidaten Medikamente.
„Mit 10 Milliliter Blut, die wir machen können, klinisch nutzbaren Mengen an dein schlagendes Herz Zellen in einem Gericht“, sagte der Studie leitende Autor, Joseph Wu, MD, Ph. D., Direktor des Stanford Herz-Kreislauf-Instituts und ein Pionier der Technik. „Und wenn Sie mir sagen, Sie sind eine Art von Medikament für Ihr Herz—wie beta-Blocker oder Statine—wir können hinzufügen, dass, um zu sehen, wie es wirkt sich auf dein Herz. Das ist das schöne an diesem Ansatz.“
Die Forscher untersuchten Herzmuskelzellen gezüchtet, die von Patienten mit einer genetischen mutation, die im Zusammenhang mit dilatative Kardiomyopathie. Herz-Zellen mit einer mutation im lamin, die Bestandteil der Kernhülle, nicht richtig schlagen—genau wie bei Patienten mit der Krankheit. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass der Mangel das Ergebnis von einem Anstieg der Thrombozyten-derived growth factor pathway. Dieser Signalweg ist wichtig bei der Bildung von Blutgefäßen und in der Regel nur aktiviert, wenn das Herz zuerst Formen oder unter stress steht. Behandlung von Herz-Zellen mit vorhandenen Drogen Inhibitoren der Weg wiederhergestellt regelmäßige, rhythmische schlagen.
Don ‚ T stop the beat
In dilatative Kardiomyopathie, das Herz der pumpende Kammer, die linke herzkammer erweitert so viel, dass das Herz kann nicht mehr schlagen regelmäßig. Patienten erleben Kurzatmigkeit, Schmerzen in der Brust und in schweren Fällen, plötzliche und tödlichen Herzstillstand. Ungefähr 1 in jeden 250 Amerikaner leiden an einer form von dilatativer Kardiomyopathie, von denen die genaue Ursache ist nicht bekannt, allerdings 20% bis 35% dieser Fälle laufen in den Familien.
Frühere Studien korrelierte Mutationen im lamin familiärer dilatativer Kardiomyopathie, aber es schien wie eine seltsame Verbindung. Lamin Bestandteil der Kernhülle, eine Struktur, trennt Sie die DNA aus dem rest der Zelle und reguliert die Bewegung von Molekülen in und aus dem Kern—nicht gerade ein offensichtlicher Kandidat für die Regulierung der Herzfunktion.
„Wir waren ratlos“, sagte Wu, Simon H. Stertzer, MD, Professor und professor für Medizin und Radiologie. „Warum würde eine mutation in einem nuclear envelope protein nicht beteiligt quetschen des Herzens, wie die sarkomere Proteine, oder in der Elektrophysiologie des Herzens, wie ein Ionenkanal, führen zu dilatativer Kardiomyopathie?“
Um das Rätsel zu lösen, mussten die Forscher studieren die lamin-mutation in Herz-Muskel-Zellen. Anwendung einer Gewebeprobe von einem Patienten am Herzen liegt, eine invasive medizinische Verfahren, war nicht eine gute option. Maus-Gewebe wurde eine andere Möglichkeit, aber die Maus Erkenntnisse nicht immer halten Sie sich in Menschen.
Stattdessen werden die Wissenschaftler erzeugten Herzzellen durch drehen die Uhr zurück auf Patienten-abgeleiteten Haut Zellen, um induzierte pluripotente Stammzellen, die sich alle von den spezialisierten Zellen finden sich im gesamten Körper. Während die Forscher nutzten Hautzellen in der Studie, sagte Wu, dass das gleiche Verfahren kann auch durchgeführt werden mit 10 Milliliter Blut—das entspricht etwa zwei Teelöffeln.
Herz-Muskel-Zellen wachsen in einer Schüssel Puls rhythmisch, so wie es in den Körper. Aber Zellen, die von Mitgliedern einer Familie mit lamin-Mutation und eine Geschichte von dilatativer Kardiomyopathie beat spürbar off-Rhythmus und hatte unregelmäßige elektrische Aktivität. Der Mangel konnte behoben werden durch vertauschen in eine normale Kopie des Gens mit einem gen-editing-Technologie. Die Einführung der mutation in die Zellen von gesunden Patienten bewirkte, dass diese Zellen zu off beat-Rhythmus zu. Zellen mit lamin-mutation hatten anormale Niveaus von Kalzium, ein wichtiger Ionen reguliert Muskelkontraktionen.
Immer wieder Rhythmus
Als Teil der Kernhülle, lamin interagiert mit einem dicht gepackte form der DNA, bekannt als heterochromatin. Interessanterweise fanden die Forscher, die von verschiedenen DNA-Sequenzierungs-Techniken, die Zellen mit lamin-mutation hatte weniger Regionen heterochromatin. Da die DNA-Verpackung beeinflusst, welche Gene aktiviert oder abgeschaltet, die Forscher untersuchten gen-aktivierungsmuster, um zu sehen, welche Wege ging schief, in Zellen mit der mutation—und was Sie dagegen tun konnte.
„Obwohl wir alle diese Sequenzierung und andere Experimente, ohne ein bestimmtes Ziel, können wir die richtige Therapie“, sagte der Studie führen Autor, Jaecheol Lee, Ph. D., ein ehemaliger Postdoc-Wissenschaftlerin, die nun assistant professor an der School of Pharmacy an der Sungkyunkwan University in Südkorea.
Sie fanden fast 250 Gene, die mehr waren hoch aktiviert in mutierten Zellen als in normalen Zellen. Viele Gene, die waren Teil des platelet-derived growth factor, oder PDGF, Weg. Wenn die Forscher untersuchten Herzgewebe von Kardiomyopathie-Patienten mit einem lamin-mutation, Sie sahen Anzeichen, dass die gleichen Signalweg aktiviert wurde.
Aber hat die Aktivierung des PDGF-Signalwegs verursachen abnorme Rhythmen oder die andere Weise herum? Um dies zu testen, haben die Forscher behandelten Herz-Zellen mit beiden Medikamenten, crenolanib und sunitinib, die hemmen einen Schlüssel PDGF-rezeptor. Nach der Behandlung, die Zellen des Herzens mit den lamin-mutation begann zu schlagen mehr regelmäßig, und Ihre gen-aktivierungsmuster mehr eng aufeinander abgestimmt werden diejenigen Zellen von gesunden Spendern.
Diese beiden Medikamente sind von der FDA zugelassen für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten. Aber die Vorherige Arbeit von Wu ‚ s-team zeigt, dass die Medikamente können das Herz schädigen bei hohen Dosen, die machen das finden der richtigen Dosis oder eine sicherere alternative kritisch.
Die aktuelle Studie ist Teil einer breiteren Bemühung durch die Forscher zu dieser Patienten-abgeleiteten Zellen in einer Schale auf den Bildschirm und entdecken Sie neue Medikamente. Es ist der Grund, warum die Wu Labor erzeugt hat Herzmuskelzellen von über 1.000 Patienten, darunter Wu, sein Sohn und seine Tochter.