Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben entdeckt, dass Maligne rhabdoid Tumore (MRT), einer seltenen Krebserkrankungen bei Kindern ohne wirksame Behandlungen, die empfindlich auf Medikamente blockieren die Krebszelle die Fähigkeit, Sie zu entsorgen fehlgefaltete Proteine. Die Ergebnisse bieten eine dringend benötigte therapeutische Ziel für diese und andere Krebsarten verursacht durch Mutationen im SMARCB1-gen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse, heute veröffentlicht in Krebs-Zelle, die die Forscher nun sind, führt eine Phase-II-Studie zur Untersuchung dieses Ansatzes in renale Medulläre Karzinom (RMC), ein mit Jugendlichen Krebs auch geprägt von SMARCB1-Mutation.
Malignen rhabdoid Tumoren sind aggressiv pädiatrischen Krebserkrankungen, die in der Regel manifestieren sich bei Kindern im ersten Jahr des Lebens, wird erklärt, Giannicola Genovese, M. D., assistant professor of Genitourinary Medizinische Onkologie und entsprechenden Autor auf der Studie.
„Es ist etwas Glück, dass diese sehr seltene Krebsarten. Mit den aktuellen Behandlungen, die Prognose ist verhängnisvoll—nur ein Jahr“, sagt Genovese. „Es ist eine Waise, Krankheit, dh es hat keine gezielte Behandlungen zur Verfügung. Die aktuellen Optionen umfassen Hochdosis-Chemotherapie, Bestrahlung und Chirurgie, kann dazu führen, erhebliche Entwicklungs-und neurologische Effekte und erhöhen das Risiko für sekundäre Krebserkrankungen im späteren Leben.“
Angetrieben wird die Antwort auf die unerfüllten Bedürfnisse für Patienten mit MRT-und andere Krebsarten verursacht durch Mutationen des SMARCB1, entwickelten die Forscher ein Mausmodell der MRT zur Untersuchung der Krankheit Biologie und aufdecken von Schwachstellen. Der Forscher erstellt ein Mosaik-Modell der Maus, was bedeutet, dass nur ein Teil der Zellen trugen die mutation, die Untersuchung der Verlust der SMARCB1 in spezifischen Zellen und Geweben in Mäusen.
„Mit einer embryonalen Mosaik-Ansatz konnten wir bei der Bewältigung der gegenwärtigen Beschränkungen in der Technologie und erstellen ein Modell, das originalgetreu imitiert Eigenschaften der menschlichen MRT“, sagte Alessandro Carugo, Ph. D., Institut wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Angewandte Krebs-Wissenschaft (InVeKoS). „Wir haben gezeigt, dass unser Modell, das SMARCB1-defizienten Zellen sind gekennzeichnet durch Störungen der Proteinsynthese und-Entsorgung, wodurch Sie geladen werden mit fehlgefalteten proteinaggregate.“
Mehr-oder fehlgefaltete Proteine können toxisch auf die Zelle, so dass die entfaltete protein response (UPR) und Endoplasmatisches Retikulum (ER) stress-Antwort-Signalwege sind normalerweise aktiviert, um klare protein-Abfall. Jedoch, mit dem Verlust der SMARCB1, diese Wege wurden entführt und falsch aktiviert, um Konto für die protein-Akkumulation in malignen Zellen.
Die Forscher haben auch entdeckt, dass die Krebs-Zellen waren in der Lage zu überleben, diese Anhäufung durch die Aktivität von p53, einem tumor-suppressor, die normalerweise wirkt, um blockieren das Tumorwachstum. Im Gegensatz dazu SMARCB1-defizienten Zellen angezeigt werden, aktivieren p53 für ein überlebens-Vorteil und in der Tat, können profitieren von Chemotherapie-Behandlungen, die weitere Anreize für die p53-Aktivität.
„TP53 ist das am häufigsten mutierte gen in Krebs, aber es scheint nicht zu sein, mutierte in der MRT“, sagte Carugo. „Wir waren begeistert zu erfahren, dass, hier, es ist funktional, weil die Zellen brauchen, p53, um ein Gegengewicht gegen die protein-Akkumulation im Zusammenhang mit SMARCB1-Verlust.“
Die Anerkennung der mis-regulierten protein-Signalwege als potenzielle Schwachstelle, die Forscher nutzte die Fähigkeiten des MD Anderson Therapeutics Discovery-Plattformen, darunter IACS, die Gestaltung eine Kombination von Medikamenten um diese Hypothese zu testen. Die Therapeutics Discovery division ist eine einzigartige Gruppe von Klinikern, Forschern und Droge-Entdeckung-Wissenschaftler arbeiten an der Entwicklung innovativer Behandlungsmöglichkeiten, inspiriert von den Bedürfnissen der Patienten und geleitet von dem know-how der MD Anderson ärzten.
Die Forscher gezielt zwei Mechanismen wichtig für das clearing von protein-Abfall, bekannt als die autophagie und die Proteasom-Degradierung. Die Blockierung dieser in der Maus-Modell führte zu complete tumor regression, und die Ergebnisse wurden bestätigt in der Maus Transplantationen und Zelllinien, die aus menschlichen MRT.
Die Ergebnisse dieser Studie führte die Forscher zu initiieren einer klinischen Phase-II-Studie testen ein Proteasom-inhibitor, der in Kombination mit einer Chemotherapie für Patienten mit RMC. Diese seltene form von Nierenkrebs, auch getrieben von SMARCB1-Mutationen, wirkt sich auf Jugendliche und junge Erwachsene, vor allem Afro-Amerikaner mit der Sichel-Zelle-Merkmal. Die Testversion ist auch verfügbar für Jugendliche und Erwachsene, die sich entwickeln, MRT in Ihrer Niere.
„Dies ist die erste Studie, die speziell für SMARCB1-Mutante RMC. Dies sind seltene Krebsarten, die reagieren nicht auf die Standardtherapie für andere Nierenkrebs“, sagt Genovese. „Es besteht ein Bedarf für neue Therapien für die Behandlung dieser Patienten. Ich denke, wir haben entwickelt eine gute Plattform für die Entdeckung, um die Optionen für diese Patienten und Hoffnung für die Familien.“