Enthüllt: Wie Krebs entsteht Widerstand der Behandlung

Krebs-Zellen können wiederum auf die fehleranfällige DNA-Kopie-Wege zur Anpassung zur Behandlung von Krebs, die eine bahnbrechende Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Wissenschaft offenbart hat. Bakterien verwenden den gleichen Prozess, genannt stress-induzierte Mutagenese zu entwickeln Antibiotika-Resistenzen.

Die Zellen des menschlichen Körpers sind ständig in Teilung, und jedes mal kopiert werden muss, um einen drei-Milliarden-Buchstaben-DNA-Codes mit hoher Genauigkeit, um sicherzustellen, das überleben der Zelle. Das gleiche gilt nicht für Krebs, haben Forscher herausgefunden.

Ein team unter der Leitung von Professor David Thomas am Garvan Institute of Medical Research hat gezeigt, wie sich ein breites Spektrum von Krebsarten, einschließlich Melanom, Pankreaskarzinom, Sarkome und Brustkrebs, generieren eine hohe Anzahl von Fehlern beim kopieren Ihrer DNA, wenn ausgesetzt, die Krebs-Behandlungen, führen zu Resistenzen.

„Widerstand gegen die Behandlung, ist wohl die große Frage, denen Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, für die sich auch wirksame Therapien, die letztlich scheitern. Wir haben aufgedeckt, eine grundlegende überlebensstrategie, die Krebszellen benutzen, Resistenzen zu entwickeln, und das hat uns viele neue mögliche therapeutische Strategien“, sagt Professor Thomas, Garvan Cancer Research Thema Leiter und Regisseur des Kinghorn Cancer Center.

Widerstand gegen Krebs

Widerstand in der Krebstherapie wirkt sich auf Hunderte von tausenden von Krebspatienten jedes Jahr, führt zu verheerenden gesundheitlichen Ergebnisse auch für die modernsten Behandlungen.

Forscher haben lange bekannt, dass Krebszellen akkumulieren genetische Variationen, die machen es möglich, Ihnen auszuweichen Behandlung. Aber wie dies geschieht—und ob der Prozess könnte gezielt zur Verbesserung der Krebstherapie—wurde schwer.

Die Autoren der aktuellen Studie begann zu untersuchen, die zugrunde liegenden Treiber der Behandlung Widerstand, der durch die Analyse der Biopsie-Proben von Patienten mit Krebs, vor und nach der Behandlung mit gezielten Krebstherapien. Zielgerichtete Therapien blockieren das Wachstum von Krebs, indem Sie sich mit Molekülen, die benötigt werden für die tumor-Wachstum, und sind eine gemeinsame Behandlung für viele Formen von Krebs.

Sie waren überrascht zu entdecken, dass in den Krebszellen von Patienten, die erhalten hatte, zielgerichtete Therapien zeigten viel höhere DNA-Schäden als vor der Behandlung Proben—auch wenn diese Behandlungen nicht direkt die DNA schädigen. Weiter, verwendeten die Forscher ganze Genom-Sequenzierung zu analysieren, wie die Behandlung führte zu einer beschleunigten Entwicklung der Krebs-Genom.

„Unsere Experimente zeigten, dass Krebszellen ausgesetzt, um zielgerichtete Therapien Durchlaufen einen Prozess namens stress-induzierten Mutagenese—Sie erzeugen zufällige genetische variation bei einer viel höheren rate als die Krebszellen nicht ausgesetzt, anti-Krebs-Medikamente,“ sagt ersten Autor Dr. Arcadi Cipponi.

„Dieser Prozess ist uralt—Einzeller, wie Bakterien, verwenden Sie den gleichen Prozess zu entwickeln, wenn Sie begegnen stress in Ihrer Umgebung.“

Krebs ist zwei-Schritt-Strategie für den Widerstand

Zum ermitteln der zugrunde liegenden Mechanismen der stress-induzierten Mutagenese in der menschlichen Krebs-Zellen, die Forscher führten eine groß angelegte Bildschirm, um die Stille jedes gen in Krebs Zellen einzeln suchen zu identifizieren, die spezifische Signalwege einen Beitrag zu Resistenzen.

Wenn Sie zum schweigen gebracht, das gen für die MTOR—stress-sensor-protein—Sie entdeckt, dass Krebszellen aufgehört zu wachsen, aber paradoxerweise beschleunigte evolution in der Präsenz von einer Krebs-Behandlung.

„MTOR ist ein sensor-protein erzählt, dass normale Zellen, um zu wachsen aufzuhören, weil es ist eine Belastung in der Umwelt. Aber wir fanden, dass in der Anwesenheit von Krebs Behandlung, die MTOR-Signalisierung erlaubt, Krebszellen zu ändern, expression von Genen, die in DNA-Reparatur und-Replikation, zum Beispiel die Verlagerung von high-fidelity-Polymerasen, Enzyme, die DNA-Kopie, die Produktion von fehleranfälligen Polymerasen,“ sagt Dr. Cipponi. „Dies führte zu einer größeren genetischen variation, die letztlich schürt Widerstand der Behandlung.“

Der übergang zu low-fidelity DNA-Reparatur und Replikation war nur vorübergehend—sobald die Krebszellen eine Resistenz erworben, um eine Behandlung von Krebs, Sie reaktiviert high-fidelity-Wege.

„Genomische Instabilität kann sich schädlich auf die Zellen, die ist, warum einige unserer Chemotherapien und therapeutische Strahlung arbeiten. Wir haben festgestellt, dass sobald der Krebs Zellen entwickelt hatte, die den Widerstand gegen eine Behandlung, die Sie wieder eingeschaltet, um high-fidelity DNA-Polymerasen zu gewährleisten, die Zellen, die hatte sich Widerstand gegen die Behandlung überleben konnte“, erklärt Dr. Cipponi.

Neuer Ansatz für die Krebstherapie

Die Kombination herkömmlicher zielgerichtete Krebstherapie mit Medikamenten, die Ziel-DNA-Reparatur-Mechanismen, so die Forscher, führt möglicherweise zu effektivere therapeutische Strategien.

Als proof-of-Prinzip, das die Forscher getestet, wie ein Medikament Kombination, die in einem Maus-Modell des Pankreas Krebs. Durch die Kombination der Krebs Behandlung mit palbociclib rucaparib, eine Droge, die selektiv Zellen mit beeinträchtigter DNA-Reparatur, waren Sie in der Lage zu reduzieren Krebs-Wachstum von fast 60%, über 30 Tage, im Vergleich zu palbociclib allein.