Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine heimtückische Krankheit. Die Symptome können langsam beginnen, und noch bevor Sie erscheinen, können erhebliche Schäden verursacht hat, die die Verstopfung der kleinen Arterien, die zu erhöhtem Blutdruck in den Lungen. Durch die Zeit, die Symptome—vor allem Atemnot—werden Sie stark genug für jemanden, der mit PAH zu suchen Pflege, und erhalten eine definitive Diagnose, kann der patient die Chancen des überlebens bei fünf Jahren sind etwas besser als 50 Prozent auf derzeit verfügbaren Behandlungen.
Paul B. Yu, MD, Ph. D., ein Herz-Kreislauf-Medizin-Spezialist an der Brigham and Women ‚ s Hospital, wurde die Untersuchung der PAH-seit mehr als 15 Jahren, um besser zu verstehen, die grundlegende Prozess, in dem die Blutgefäße in die Lunge verloren, die Krankheit. In einem Papier, veröffentlicht in Science Translational Medicine, Mitglieder von Yu ’s lab und co-Autoren am Brigham and Women‘ s Hospital und Acceleron Pharma beleuchten die zugrunde liegenden biologischen Signalwege, die möglicherweise führen, zu Schiff Zerstörung. Ihre Ergebnisse liefern eine biologische Erklärung dafür, warum Proteine, die sogenannten activins und Wachstum und differentiation factors (GDFs) könnte einen Beitrag dazu leisten pulmonalen vaskulären Krankheit, und eine Erklärung, wie das activin/GDF-blockierende Droge sotatercept, die derzeit in klinischen Studien, kann helfen, die Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie.
„Wir waren sehr erfreut, einen Beitrag zu der präklinischen Validierung von sotatercept und verbessern unser Verständnis der Signal-Moleküle, die Fahrt der pulmonalen arteriellen Hypertonie.“, sagte Yu. „Wir hoffen, dass diese Fortschritte führen zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für diese unglaublich leidige Krankheit.“
Derzeit PAH-Behandlung mit Vasodilatatoren zu erweitern, die Lungen-Blutgefäße und erhöhen den Blutfluss. Yu und sein team entdeckten, biologische Erkenntnisse, die helfen können, um die Auswirkungen auf die zugrunde liegende Krankheit Prozess direkt. Frühere Studien haben gezeigt, dass es vererbbare Formen der PAH—Mutationen in bestimmten Genen, die möglicherweise Auswirkungen auf die Entwicklung, Reifung und remodeling der arteriellen Durchblutung. Diese Gene sind beteiligt, die in zwei Wege: bone morphogenetic protein (BMP) – signaling und transforming growth factor-β (TGFß) – Signalwege. Es wurde angenommen, dass BMP-war Schutz-und höheren Ebenen der TGF-β wurden destruktiv sein, aber die spezifischen Mechanismen, die unklar bleiben. Es gab auch Hinweise darauf, dass zwei eng Verwandte Liganden, bekannt als GDFs und activins, beteiligt waren. Diese spielen eine wichtige Rolle in der reproduktiven Biologie, aber was Taten Sie im Rahmen der PAH?
In Ihrem Science Translational Medicine Papier, Yu und Kollegen, die vorliegenden Daten sowohl aus menschlichen und nagetier-Modelle durchgängig eine Verbindung dieser verschiedenen protein-Spieler. Das team fand erhöhte Konzentrationen von activin A, GDF8, und zu einem geringeren Grad GDF11 in der Lunge, die Läsionen von Patienten mit PAH und nagetier-Modellen der Krankheit. Das team dann getestet, was passieren würde, wenn Sie ein „ligand trapping“—ein fusionsprotein, das fängt GDF und activin, Sperrung Ihrer Tätigkeit. Das team fand heraus, dass das fusionsprotein war effektiver als die Vasodilatatoren in der Behandlung von PAH und Verhinderung von Blut-Gefäß-remodeling, durch die Wiederherstellung des normalen Gleichgewichts zwischen proliferation und Zelltod der Zellen Wänden der Blutgefäße. Wenn Maus-Modelle behandelt wurden, in den späteren Stadien der schweren Erkrankung, der Behandlung erhöhte sich die Anzahl der offenen Lungen-Gefäße trotz früheren Schäden, im Gegensatz zu den Vasodilatatoren, die nicht diesen Effekt haben.
„Es war unerwartet, zu finden, die solche eine herausragende Rolle für die GDF und activin bei PAH, aber wenn Sie helfen, zu fahren, pulmonale vaskuläre Erkrankung, kann es helfen zu erklären, warum eine Therapie, die Ziele dieser Liganden kann wirksam gegen PAH. Unsere Forschung zeigt, dass dieser zentrale genetische Weg der PAH ist lenkbar und kann genutzt werden wie ein Medikament Ziel“, sagte co-lead Autor Peiran (Brian) Yang, Ph. D., einem senior-Mitglied der Yu-Gruppe an der Brigham.
Der ligand trap wird derzeit untersucht als eine Behandlung für PAH. Die menschliche version von trap, bekannt als sotatercept, wurde kürzlich erteilt sowohl den Orphan-Drug-und Durchbruch-Therapie-Bezeichnung durch die Vereinigten Staaten Food and Drug Administration (FDA).
Acceleron Pharma, der Hersteller von sotatercept, vor kurzem angekündigt, die Ergebnisse von PULSAR, einer phase-2-Studie bei Patienten mit PAH. Patienten, die mit sotatercept erlebt eine statistisch signifikante Reduktion der pulmonale gefäßwiderstand (PVR), die Studie der primäre Endpunkt, im Vergleich zu placebo. Eine zweite Phase-2-Studie, SPEKTREN, gesponsert von Acceleron und führte zum Teil von der Brigham-Ermittler, wird weiterhin die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von sotatercept bei Patienten mit PAH. Die SPECTRA-Studie ist im Gange, und derzeit Rekrutierung von Patienten.