‚Mutation hotspot“ erlaubt eine gemeinsame Pilz zur Anpassung an unterschiedliche host-Umgebungen

Der Pilz Candida albicans findet sich in der Magen-Darm-Trakt über die Hälfte der gesunden Erwachsenen mit wenig wenn keine Wirkung, doch es bewirkt auch eine oft tödliche Blut-Infektionen bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, einschließlich derer, die mit HIV/AIDS. Neue Forschung von der Brown-Universität hilft zu zeigen, wie dieser Pilz ruft die Flexibilität zu Leben, die in diesen sehr unterschiedlichen Umgebungen.

Die researchfound, dass Proben von Patienten der Pilz Häufig nicht über eine Kopie eines Gens, dient als eine wichtige master-regler. Im Labor werden diese Zellen können regelmäßig wechseln, um einen anderen Satz von Eigenschaften, oder Phänotyp, der durch den Verlust des anderen kopieren. Zellen mit einer oder zwei Kopien des master-Reglers erscheinen in der Farbe weiß und sind viel gefährlicher im Blut infectionswhile Zellen fehlt beide Kopien produzieren „Grau“ Kolonien, können, Dominieren in den Magen-Darm-Trakt.

„Vielfalt, die in einer mikrobiellen Spezies schützt Sie gegen Veränderungen in Ihrer Umgebung,“ sagte Richard Bennett, ein professor in Browns Abteilung der Molekularen Mikrobiologie und Immunologie. „Wenn Sie die Vielfalt, eine subpopulation von Zellen kann in der Lage sein, sich anzupassen, auch wenn der rest der Bevölkerung nicht. Wir haben festgestellt, dass einige Proben von Candida albicanscan switch-Phänotyp, weil Sie bereits mit einem inaktivierten Kopie eines Gens in dieser genetischen hotspot“.

Die Studie wurde am Dienstag veröffentlicht, Feb. 26, in der Fachzeitschrift Cell Host und Microbe.

Hotspots für Mutationen sind eine neue, und etwas überraschend, Mechanismus für die Krankheit verursachenden Pilze zu erwerben trait diversity, aber der Mechanismus ist gut bekannt unter den Bakterien, Bennett sagte.Diese Vielzahl von Eigenschaften, hilft bei Candida zur Anpassung an unterschiedliche host-Umgebungen.

Zum Beispiel, Candida-Pilze finden sich in der Magen-Darm-Trakt von 40 bis 60 Prozent der gesunden Erwachsenen mit wenig wenn keine Wirkung. Es kann auch dazu führen, lästige Hefe-Infektionen und orale Soor. Auf der anderen Seite, bei Personen mit einem geschwächten Immunsystem — wie diejenigen, die AIDS haben, eine Chemotherapie oder der Vorbereitung auf eine Organtransplantation — Candida kann in den Blutkreislauf gelangen. Diese schwere Infektion, die tödlich ist in 40 bis 60 Prozent der Fälle, weil es schwierig ist, zu behandeln, Bennett sagte.

Mutation hotspot

Shen-Liang Huan, ein Doktorand in Brown ‚ s pathobiology Programm, sah Sie an 63 verschiedenen Proben von Patienten, einschließlich diejenigen, die von Magen-Darm-Trakt, Mund-Soor und pathogenen Blutbahn Infektionen. Sie fand heraus, dass sieben dieser Stämme-mehr als 10 Prozent-fehlte einer oder beider Kopien eines bestimmten master-regler genannt EFG1. EFG1 ist ein protein, das regelt die Eigenschaften wie Virulenz, des Stoffwechsels und der Wechsel zwischen wachsen als Einzellige Hefe-oder multi-zellulären Filamente.

Obwohl EFG1 trägt, um die Infektiosität von Candida, einer der Stämme fehlt beide Kopien wurde von einer Blutvergiftung. Ein weiterer wurde von einem Patienten mit oralen Soor. Sowohl klinische Stämme erschien „Grau“, wenn angebaut, auf speziellen agar-agar. Fünf Stämme hatten eine Kopie des Gens und erschienen weiß, aber eingeschaltet, um den grauen Zustand, in bis zu 10 Prozent der Tochter-Kolonien. Die Forschung team fand zahlreiche verschiedene DNA-Mutationen, die gestörten gene Funktion. Das gen enthält mindestens vier Regionen von repetitiven DNA-Sequenzen, die Bennett vorgeschlagen, kann es ein hotspot für Mutationen.

„Das EFG1-gen scheint zentral, um eine Menge von Candida albicans Biologie, so wird es immer Treffer durch Mutationen wieder und wieder,“ Bennett sagte. „Es ist interessant, dass diese sich wiederholenden Sequenzen mutiert sehr leicht, und verlieren dieses gen ist klar, die eine selektive Vorteil.“

In der Regel Mutationen in kritischen Genen gedacht werden, um sehr schädlich. In diesem Fall jedoch könnte es etwas sein wie die profitieren davon, dass Sie heterozygot für die Sichel-Zelle-Merkmal bei Menschen, Bennett sagte. Menschen mit einer normalen Kopie des Hämoglobin-Gens und eine Kopie des sichelzellen-Gens sind resistenter gegen malaria als die mit zwei normale Kopien des Gens. Aber, Menschen mit zwei Kopien der Sichel-Zelle mutation Sichelzellenanämie und leiden unter Folgen von Gelenk-und Bauchschmerzen, Blutarmut und ein geschwächtes Immunsystem, so kann es eine delikate balance zu geben, fügte er hinzu.

Im Blick auf die Candida albicans, die Forscher wollten bestimmen, wenn fehlt eine Kopie des Gens bereitgestellt, eine Sorte mit einem evolutionären Vorteil in der Magen-Darm-Trakt von Mäusen. Um dies zu testen, kombinierten die Forscher eine Sorte mit beiden Kopien von EFG1 im Verhältnis 50:50 mit einem Stamm fehlt eine Kopie, und stellte die Mischung in den Darm von Mäusen. Die Forscher analysierten dann die Pilz-Zellen in die Tiere Kot über mehrere Wochen. Nach zwei bis sechs Tagen, einige der Zellen von der Spannung fehlt eine Kopie der master-regler, verlor den zweiten zu kopieren, und die daraus resultierenden grauen Zellen dann überwogen in der Bevölkerung.

Die Forscher führten auch Experimente, in denen Sie eingeführt, um einen Patienten Belastung, die nur eine Kopie der master-regler. Diese Zellen wurden zunächst weiß, aber schließlich verloren die andere Kopie von EFG1 und wurde Grau. Diese neuen grauen Zellen wieder übernahm Sie die Kolonisierung des Darms.

Endlich, das team getestet die Wettbewerbsfähigkeit der verschiedenen Stämme in der Blutbahn-Infektionen. In dieser anderen Umgebung, fanden Sie die Belastung fehlt beide Kopien des EFG1-Gens überwogen in der Niere, der Milz und der Leber über einen Stamm fehlt nur eine Kopie, obwohl der ehemalige war weniger fatal für die Gastgeber. Die Forscher waren in der Lage zu unterscheiden, die effektive Kolonisierung der verschiedenen Gewebe von der Infektion, getötet die Gastgeber.

Bennett darauf hingewiesen, dass diese Studie befasste sich nur am verlieren EFG1 in der Petrischale und an Mäusen. In Zukunft würde er gerne die Arbeit mit ärzten zu sammeln, mehr Pilz-Proben von Patienten — sowohl von verschiedenen infizierten Organe und den Magen-Darm-Trakt — und über einen längeren Zeitraum. Dies wird ein besseres Verständnis dafür, wie Candida albicans passt sich an unterschiedliche Umgebungen innerhalb von Patienten, die Rolle EFG1-Mutationen spielen kann bei verschiedenen Patienten und wie die verschiedenen sub-Populationen von Pilzen, die auf die Behandlung ansprechen.

Weiterbildung in Labor, Bennett sagte, er möchte Studie der nitty-gritty details der hotspot-mutation, einschließlich der Messung der genauen Frequenz, die Mutationen in den hotspot-im Vergleich zum rest des Genoms und der Festlegung der Mechanismus dieser Mutationen.

„Das ist eine große Frage für alle Mikrobiologen ist:“ Wie repräsentativ ist die Einnahme einer einzigen isolieren, oder eine einzelne Zelle, der Art insgesamt?'“ Bennett sagte. „Wir haben gelernt, dass während des Studiums ein Isolat ist ein guter Ort, um zu starten, es ist nicht das ganze Bild, besonders, wenn du redest, Mikroben.“

Neben Bennett und Liang, andere Autoren von Braun gehören Matthew Hirakawa, Corey Frazer, Leenah Alaalm, Gregory Thomson und Iuliana Ene. Autoren gehören Matthew Anderson und Joshua Wang von Der Ohio State University.

Die National Institutes of Health (Zuschüsse AI081704/AI141893) und die Burroughs Wellcome Fund unterstützt die Forschung.