Lebensmittel-Allergien, Zöliakie, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), Durchfall und anderen Magen-Darm-Krankheiten haben etwas gemeinsam: alle wurden mit der epithelialen Barriere Verlust. Die gut-epitheliale Barriere—das kritische Futter von Zellen in den Darm zulassen muss Nährstoffe in den Körper, während Lebensmittel übertragbaren Mikroben-out—gefährdet sein kann, während der Darm-Entzündungen und Krankheiten verursachen. Während viele der molekularen Mechanismen, die auslösen, Magen-Darm-Krankheiten ein Geheimnis bleiben, vorhergehende Forschung hat gefunden, dass ein Enzym, bekannt als myosin-light-chain-kinase (MLCK), spielt eine entscheidende Rolle. Allerdings MLCK ist auch wichtig für kritische Funktionen in Darm-Epithelien und andere Zelltypen. Dies ermöglicht eine direkte Hemmung der MLCK nicht, denn das würde dazu führen, dass viele toxische und systemische Nebenwirkungen.
Ein team unter der Leitung von Forschern der Brigham and Women ‚ s Hospital hat jetzt einen alternativen Ansatz. In einer Studie, veröffentlicht in Nature Medicine, berichten die Forscher neue Hinweise darauf, dass die speziell auf eine version der Enzym—MLCK1—möglicherweise wirksam in der Vorbeugung und Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen durch die Erhaltung und Wiederherstellung der Barriere-Funktion, beziehungsweise.
„Dies stellt eine völlig neuartige, nicht-toxischen Ansatz der intestinalen Barriere Restaurierung und Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen,“ sagte entsprechenden Autor Jerrold Turner, MD, Ph. D., von der Abteilung für Pathologie am Brigham.
Andere Formen der MLCK kann überall gefunden werden, die den Darm Futter, in verschiedenen Epithelien und in der glatten Muskulatur. Aber die MLCK1-isoform wird vor allem ausgedrückt in der villöses enterozyten—Darm-Zellen, die sich in die finger-wie Projektionen, die sich in das Lumen des Dünndarm—und der entsprechenden Oberfläche der Zellen des Dickdarms. Die Grundlagen für die Ausrichtung nur MLCK1, Turner und sein team lösen die Kristallstruktur der region unterscheidet MLCK1 von anderen Varianten. Sie werden dann verwendet, computer-Modellierung, um Bildschirm etwa 140.000 auf Moleküle, auf der Suche für ein dock in dieser region wie ein Schlüssel in ein Schloss.
Das team fand ein Molekül, das Sie benannt Divertin, die ordentlich passen in diese Tasche. Divertin (so benannt, weil es lenkt MLCK1 Weg von der intrazellulären Seiten, auf denen es reguliert die Barriere) verhindert Entzündung-induzierten Barriere-Verlust ohne Kompromisse Schlüssel MLCK enzymatische Funktionen in Epithel-und glatten Muskelzellen. In Mausmodellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen und Durchfall, Divertin korrigiert Barriere Dysfunktion und reduziert die schwere der Krankheit. Wenn gegeben, prophylaktisch, Divertin verhindert die Entwicklung der Krankheit und progression. Dies deutet darauf hin, dass Divertin vielleicht eine neue, nicht-immunsuppressiven Mittel zu erhalten Vergebung, und zu verhindern, Krankheit flares, bei Patienten mit IBD.
Turner und Kollegen beachten Sie, dass targeting MLCK1 um zu verhindern, dass die Barriere Verlust-und restore-Funktion könnte nützlich sein, in anderen Krankheiten, wo die epitheliale Barriere gefährdet ist, einschließlich Zöliakie, Neurodermitis, Lungen-Infektion und der akuten respiratorischen distress-Syndrom, multiple Sklerose, graft-versus-host-Krankheit (GVHD). In einer Studie, vor kurzem veröffentlicht im Journal of Clinical Investigation, die gleichen research-team liefert den Beweis, dass MLCK-Laufwerke die Fortsetzung der GVHD, eine Komplikation, die auftreten kann, nachdem eine Transplantation, bei der Spender-Immunzellen greifen die Organe für eine Transplantation Empfänger. Während Divertin nicht getestet wurde in der GVHD, die Daten deuten darauf hin, dass es möglicherweise eine effektive Therapie.