Ein neuer HIV-Impfstoff-delivery-Strategie scheint zu erhöhen, die schützende Immunantwort in einem präklinischen Modell. Wissenschaftler an der La Jolla Institut für Immunologie (LJI) haben entdeckt, dass die Bereitstellung eines HIV-Impfstoffs in kleinen Dosen über eine Reihe von Tagen führt zu einer stärkeren Immunantwort, als wenn der gleiche Impfstoff gegeben wird, alle auf einmal.
Eine ähnliche Eskalation Dosis-Methode könnte sein, den besten Weg zur Verwaltung eines HIV-Impfstoffs in zukünftigen klinischen Studien. „Dieses Papier zeigt, dass die macht der Ansatz,“ sagt Shane Crotty, Ph. D., ein professor in der Division of Vaccine Discovery bei LJI und Leiter der neuen Studie, veröffentlicht 9. Mai 2019 in der Zeitschrift Cell.
Die neue Strategie baut auf Immunzellen Teamarbeit. Wenn Sie krank werden, Ihre Immunzellen team bis zum löschen des Erregers. Zellen, die das machen können Antikörper — B — Zellen bewegen, um Websites in Ihre Lymphknoten, sogenannte germinale Zentren. Die B-Zellen exprimieren Antikörper mit dem Potenzial, Bindung an das pathogen ausgewählt sind für das überleben von follikulären T-Helfer (TFH-Zellen). B-Zellen machen den vielversprechendsten Antikörper dann Voraus, um weitere Runden der mutation, Tests und Antikörper-Verfeinerung.
„Es ist wie beim körperlichen training — Sie beginnen schwach und dann immer weiter nach hinten trainieren, um stärker zu werden“, sagt Kimberly Cirelli, Ph. D., ein Postdoc-Forscher an LJI und ersten Autor von der Studie. „Der germinal center ist das Fitness Center und die B-Zellen müssen immer wieder zurück zu Unterziehen Runden Auswahl zu bekommen bessere Bindung.“
Gegen HIV, die B-Zellen erzeugen Antikörper, die binden, um die Maschinen auf das virus, startet der Infektion. Aber HIV ist ein harter Gegner-seine äußere protein-shell, die anerkannt werden können durch Antikörper ist übersät mit Lockvogel-Websites, die verwirren das Immunsystem. B-und TFH-Zellen arbeiten in Richtung targeting Lockvogel-Websites, nicht ahnend, dass der Antikörper wird scheitern.
„Die überwiegende Mehrheit der Antikörper genau binden den falschen stellen auf das virus-so dass Sie nutzlos sind“, sagt Crotty.
Für die neue Studie, die Crotty und seine Kollegen verglichen drei Impfstoff-Dosierung, die Strategien zu sehen, ob man vielleicht eine bessere chance Aufforderung neutralisierende Antikörper-Produktion. Studie Mitarbeiter am Yerkes National Primate Research Center getestet-Strategien in rhesus-Affen, die beste Tiermodell für das Studium, wie das menschliche Immunsystem reagiert auf HIV.
Aber zuerst, musste das team sich ein Fenster, in das Immunsystem. Die Forscher nutzten eine neue Technik, die vor kurzem verabschiedet, in der Crotty-Labor, um wiederholt zu extrahieren, kleine Proben von keimzentrums-Zellen aus den Lymphknoten. Diese lassen Sie Sie sehen, Antikörper-Verfeinerung auftreten in Echtzeit, wobei die Lymphknoten intakt und in der Lage zu halten die Verbesserung der B-Zell-Antwort in der germinal center.
Die Forscher getestet drei Immunisierung Strategien: einem traditionellen Impfstoff, wo der Impfstoff geliefert wurde mit einer big shot; eine „osmotische Pumpe“ – Strategie, wo ein Implantat so etwas wie ein Zeit-release-Medikament Pille langsam gelieferte Impfstoff; und einer eskalierenden Dosis-Strategie, wo die Tiere bekamen teilweise Dosen des Impfstoffs für jeden zweiten Tag für 12 Tage.
Als Crotty bringt es, die traditionelle Impfstoff führte zu einer vorhersagbar „miese“ Immunantwort dominiert von nicht-neutralisierende Antikörper. Dann bekam das experiment interessant. Zu jedermanns überraschung, die beiden slow-release-Strategien, führte nicht nur zu mehr Antikörpern, aber besser Antikörpern.
Slow-release-Strategien erschien, halten mehr B-Zellen aktiviert, die für länger, indem Sie Ihnen Zeit, um zu arbeiten mit TFH-Zellen und verfeinern Antikörper Kraft und verbindlich. Während Zeit weiterging, diese B-Zellen tatsächlich begann mit der Produktion von neutralisierenden Antikörper binden konnte, um wichtige Teile der HIV-Struktur.
„Es war eine schöne Sache, um zu sehen, was passiert in den Lymphknoten über der Zeit“, sagt Crotty.
Die Studie zeigt, dass die Veränderung einen Impfstoff Lieferung, nicht der Impfstoff selbst, kann dramatische Ergebnisse auf Ihren Erfolg. „Wenn Sie die Weise ändern, die das Immunsystem sieht virale Proteine, kann es wirklich einen dramatischen Unterschied“, sagt Crotty.
Der nächste Schritt in dieser Forschung ist die Gestaltung der Liefer-Methoden, die praktikabel für den klinischen Einsatz auf der ganzen Welt. Die Forscher glauben, dass Methoden wie abbaubaren Kapseln könnte weniger umständlich für den Patienten als osmotische Pumpen oder mehreren Impfstoff-Dosen.
„Vielleicht brauchen wir mehr denken außerhalb der box bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen härter zu neutralisieren Krankheitserreger, einschließlich HIV,“ sagt Cirelli, die neben der Arbeit in der Crotty-Labor LJI ist Mitglied des Scripps Research Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology und Immunogen Entdeckung (Scripps CHAVI-ID).
Die Studie wurde finanziert durch die Nationalen Institute der Gesundheit (AI125068, Al100663, RR00165/OD011132, AI124436, AI136621 und F31Al131873), dem Ragon Institute und des Howard Hughes Medical Institute.