In einer Studie, veröffentlicht in dieser Woche in Science, Université de Montréal Forscher berichten über die wichtigsten strukturellen und biochemischen Unterschiede zwischen einer Klasse von anti-Krebs-Medikamente bekannt als PARP-Inhibitoren. Diese ausgeprägte Unterschiede wurden mit unterschiedlichen Kapazitäten von PARP-Inhibitoren, zu töten Krebszellen. Die Forschung löst, ein langjähriger und verwirrenden Dilemma über die Unterschiede zwischen der Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren verwendet in Krebs-Kliniken.
Darüber hinaus haben die Forscher mit Ihrer strukturellen und biochemischen Erkenntnisse für die Einführung von änderungen an einer vorhandenen PARP-inhibitor, und damit erhöhte seine Kapazität um Krebszellen abzutöten. „Das Prinzip hinter dieser Anpassung der PARP-inhibitor-Moleküle hat auch Anwendungen über der Krebstherapie, zum Beispiel in anderen Indikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Entzündungen, denen PARP-inhibitor zu verwenden ist auch ausgewertet werden“, sagt John Pascal, ein senior-Autor auf der Studie.
PARP-Inhibitoren Ziel das Enzym PARP-1. PARP-1 ist eine primäre responder zu Brüchen in der Struktur der DNA, eine chronische form der Genom-Schäden, die unter ständiger überwachung und Reparatur. PARP-1 hat zwei wichtige Aktivitäten: die Bindung an die DNA geht in die Brüche, erzeugen ein Molekül, bekannt als poly(ADP-ribose). PARP-Inhibitoren alle binden an die gleiche region von PARP-1 und verhindern, dass PARP-1 Herstellung von poly(ADP-ribose), und diese Aktivität interferiert mit PARP-1 Beitrag auf die Reparatur von DNA-Schäden. Der Verlust von PARP-1 Beitrag zur DNA-Reparatur ist akzeptabel in gesunden Zellen; Krebszellen jedoch mit re-konfiguriert DNA-Reparatur-Mechanismen, wie jene, die Mängel in die Reparatur protein BRCA1 oder BRCA2, abhängig geworden zu sein von PARP-1 und sind selektiv, getötet von PARP-Inhibitoren.
Vor Beginn der Studie in der Wissenschaft, es war unklar, ob PARP-Inhibitoren könnten auch Auswirkungen auf die zweite Aktivität von PARP-1, die Bindung an die geschädigte DNA. Die PARP-Inhibitoren, die am effektivsten sind in der Klinik eher mit „trap“ PARP-1 an DNA, die gedacht wird, um zu verhindern, dass die Krebszellen aus der Division. Die Autoren der Studie gefragt, ob es sein könnte, ein struktureller Aspekt von PARP-Inhibitoren erhöht, dass PARP-1 die Interaktion mit der DNA. „Wir waren sehr überrascht zu finden, dass einige PARP-Inhibitoren tatsächlich verminderte PARP-1 die Interaktion mit beschädigter DNA“, sagt Marie-France Langelier, eine Blei-Autor der Studie. Eine dieser PARP-Inhibitoren, Veliparib, verminderte PARP-1-Bindung an die DNA und schlecht ist bei der Tötung von Krebszellen im Vergleich zu anderen PARP-Inhibitoren. Veliparib scheint also zu arbeiten, gegen das PARP-1 „trapping“ – Prozess durch die Schwächung PARP-1 die Interaktion mit der DNA. Dieses Ergebnis lieferte eine key Hinweis zu dem Rätsel: Durch den Vergleich der Struktur von Veliparib in die klinische PARP-Inhibitoren, die Falle der PARP-1 an DNA, die Autoren waren in der Lage, zu identifizieren und Unterschiede in den Strukturen, könnte die Rechnung für die Fähigkeit der Inhibitoren zur trap-versus Schwächen Interaktionen mit der DNA.
Mit Veliparib als Start-Molekül, das die Forscher entwickelt eine neue PARP-inhibitor, der hatte die Kapazität zu erhöhen PARP-1 die Interaktion mit der DNA, und diese neue PARP-inhibitor zeigte eine größere Krebszelle zu töten, die relativ zu Veliparib. „Es war erfreulich zu sehen, dass die biochemische und strukturelle Studien waren konsistent und vorausschauende Verhaltensweisen, die ich beobachtet habe in der Zelle killing assays“ weiter Langelier.