Ein team von chinesischen Wissenschaftlern vor kurzem zwei neue verbindungen zur Hemmung der SARS-CoV-2 Haupt-protease (M –pro) und einer von Ihnen ist ein guter Kandidat für weitere klinische Studien.
Die Forschung, online veröffentlicht in der Wissenschaft am 22. April, wurde unter der Leitung von Prof. Liu Hong und Prof. Xu Yechun vom Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) der chinesischen Akademie der Wissenschaften (CAS), Prof. Yang das Haitao vom “ Shanghai Institute for Advanced Immunchemische Untersuchungen von ShanghaiTech Universität, Prof. Zhang Lei-Ke von der Wuhan Institut für Virologie der CAS, und Ihren Mitarbeitern.
April 22, mehr als 2,5 Millionen Fälle von COVID-19 bestätigt worden, mit mehr als 170 tausend Todesfälle. Keine klinisch wirksame Impfstoffe oder spezifische antivirale Medikamente sind derzeit für die Prävention und Behandlung von COVID-19.
SARS-CoV-2—die ätiologische agent verantwortlich für die Globale COVID-19-Ausbruch—ist eine umhüllte, positive-sense, einzelsträngige RNA-virus und SARS-CoV-2 Mpro spielt eine wichtige Rolle in seinem Lebens Zyklus. Seit der SARS-CoV-2 Mpro hat keine menschlichen homologen ein ideales antiviral drug-target.
Nach der Analyse der Substrat-bindende Tasche von SARS-CoV-2 Mpro, den Wissenschaftler entwickelt und synthetisiert zwei verbindungen 11a und 11b. Ein Fluoreszenz-Resonanz-Energie-transfer (FRET)-basierte Spaltung assay wurde dann benutzt, um die IC50 – Werte. Die Ergebnisse zeigten hervorragende SARS-CoV-2 Mproinhibitorische Aktivität für beide 11a und 11b, mit IC50 – Werten von 0.053 ± 0.005 µM und 0.040 ± 0.002 µM, beziehungsweise.
Die Forscher verwendeten auch immunfluoreszenz, quantitative real-time PCR und die plaque-assay zur überwachung der antiviralen Aktivität von 11a und 11b. Die Ergebnisse zeigten, dass die verbindungen 11a und 11b zeigten gute anti-SARS-CoV-2-Infektion-Aktivität in Zellkultur (z.B. EC50 – Werte wurden von 0,53 ± 0,01 µM und 0.72 ± 0.09 µM, beziehungsweise, wenn mit dem plaque-assay). Darüber hinaus sind diese verbindungen zeigten gute PK-Eigenschaften in vivo, was darauf hindeutet, Sie sind vielversprechende Wirkstoffkandidaten. Allerdings, die geringere Toxizität von Verbindung 11a macht es besonders viel versprechend.
Um zu klären, die Hemmung Mechanismus der SARS-CoV-2 Mpro in verbindungen 11a und 11b, die Wissenschaftler festgestellt, die high-resolution crystal structure of complexes Mpro-11a (PDB: 6LZE) und M –pro-11b (PDB: 6M0K) bei 1,5-Auflösung. Die high-resolution crystal structure of diese komplexe nicht nur gezeigt, SARS-CoV-2 M –pro-11a/11b-Interaktionen, aber auch offenbart den Mechanismus der SARS-CoV-2-Hemmung. High-resolution-Analyse von komplexen ist nützlich, um medizinische Chemiker in der Konzeption neuartiger Inhibitoren wirken gegen SARS-CoV-2.
Diese Studie zeigt, dass Struktur-based drug design ist eine effektive Strategie für die Gestaltung von spezifischen antiviralen führt gegen SARS-CoV-2. Präklinische Forschung auf die Verbindung 11a ist jetzt fortfahren. Das team hat beschlossen, zu teilen, seine Daten aus der Forschung mit Wissenschaftlern aus der ganzen Welt beschleunigen die Entwicklung von anti-SARS-CoV-2 Medikamente.