Resistenzen stellen ein großes Hindernis in der Behandlung von Krebs—führt zu Rückfällen, die für viele Patienten. In einer neuen Studie, online veröffentlicht am April 20, 2020, Nature Cell Biology, Forscher aus der Stowers Institut für Medizinische Forschung, Children ‚ s Mercy Kansas City und Der Universität von Kansas Cancer Center Bericht über eine vielversprechende neue Strategie zur überwindung von Resistenzen bei Leukämie, mit gezielten Dosen von der weit verbreiteten Chemotherapie-Medikament doxorubicin.
Die in der Studie fanden die Forscher, dass niedrige Dosen des anthrazyklin-Antibiotikums doxorubicin hemmt die Wechselwirkung zwischen zwei molekularen Signalwege, arbeiten eng zusammen und fördern das Tumorwachstum und die therapieresistenz. Der gezielte Ansatz, der auch ebnet den Weg für Krebs-targeting von Zellen des Immunsystems, um Ihre Arbeit zu tun, eine unerwartete und neuartige Suche, nach Autoren der Studie.
„In niedrigen Dosen, doxorubicin tatsächlich stimuliert das Immunsystem, im Gegensatz zu den typischen klinischen Dosen, die immunsuppressive, die Tötung der gesunden Immunzellen wahllos“, sagt John M. Perry, Ph. D., ein Forscher mit dem Children ’s Mercy Research Institute am Children‘ s Mercy. Er absolvierte seine post-doc-Arbeit an Stowers und ist der erste Autor des Berichts.
Die Erkenntnisse sind das Ergebnis von einem Jahrzehnt-spanning kooperative Bemühung unter Forschern an der Stowers Institute, Children ‚ s Mercy, Der Universität von Kansas Cancer Center und andere Institutionen, die sich von Ihren Studien auf, wie normale, gesunde Stammzellen selbst erneuern.
Früh in Ihrem Studium, Stowers Institute Investigator Linheng Li, Ph. D. und Research-Spezialist Xi Er, Maryland, zeigten, dass die Proteinkinase Akt eine Steigerung der Wnt-Signalisierung über phosphorylating beta-catenin, damit die Förderung der Tumorentstehung im Darm. Perry weiter untersucht der Wnt/beta-catenin-und PI3K/Akt Signalwege in hämatopoetischen (blutbildenden) Systems. Mit einem Maus-Modell mit genetischen Veränderungen des Wnt/beta-catenin-und des PI3K/Akt pathways, Perry fand, dass die beiden Wege zusammen, um die Fahrt Stammzellen die Zellerneuerung, wodurch übermäßige Blut-bildenden Stammzellen-Produktion. Aber anstatt nur die Erweiterung der Stammzellen, die permanente Aktivierung der Signalwege verursacht die Mäuse auch zu entwickeln Leukämie. Fasziniert die Forscher verschoben Ihren Fokus auf die Hemmung der Interaktion zwischen die gleichen Wege zum Ziel, die Leukämie-Stammzellen.
Viele Medikamente, die direkt an die Zielgruppe der Wnt/beta-catenin-oder PI3K/Akt-Signalwege, die schließlich scheitern, weil die Krebszellen entwickeln Resistenzen zu Ihnen, und breit wirkenden Chemotherapeutika haben kann harte Nebenwirkungen und systemische Toxizität. Der Forscher arbeitete mit Scott Weir, Ph. D., und Anuradha Roy, Ph. D., an Der University of Kansas (KU) Krebs-Mitte, auf die Suche nach einer alternative unter den verbindungen katalogisiert in der Mitte ist ein kleines Molekül-Bibliothek.
„Unsere Idee war es, ein Medikament zu finden mit dem Ziel, die Blockierung der Interaktion zwischen Wnt/beta-catenin-und PI3K/Akt und der Verringerung der Toxizität“, sagt Li, der dient als Bindeglied zwischen Stowers und der KU Cancer Center und co-leitet das center ‚ s cancer biology research program.
Das team führte high-throughput-drug-screening, die zeigten, dass doxorubicin haben den besten job der Hemmung der Interaktion zwischen den beiden wegen. Sie fanden, dass die Droge die hemmenden Kräfte gearbeitet bei niedrigen Dosen, die Ihnen einen Vorteil gegenüber der Verabreichung in hohen Dosen als ein Chemotherapeutikum, wo es kann zu bleibenden Schädigungen des Herzens bei einigen Patienten.
Proben von pädiatrischen Leukämie-Patienten am Children ‚ s Mercy waren auch im Mittelpunkt der Studie. Eine diagnostische Probe gesammelt wurde von jedem Patienten vor, während und nach der Chemotherapie-Behandlung zu vergleichen Therapie-resistenten Leukämie-Stammzellen für die Therapie-und Kleinschreibung Leukämie-Stammzellen. Danach wurden die Proben transplantiert in Mäuse, um zu testen, ob Sie entwickelten Leukämie und ob low-dose doxorubicin-Behandlung verbessert das überleben und reduziert Leukämie-Entwicklung.
„Wir fanden, dass die Mäuse, Empfang von Patienten-Probe Transplantationen mit Therapie-resistenten Leukämie-Stammzellen, entwickelte sich rasch Leukämie, aber niedrig-Dosis doxorubicin-Behandlung eine verbesserte überlebensrate durch eine Verringerung der Leukämie-Stammzellen,“ Perry. „Aber Mäuse Empfang von Patienten-Beispiel Transplantationen, die nicht enthalten, die Therapie-resistente Leukämie-Stammzellen nicht zu reagieren low-dose doxorubicin-Behandlung. Diese Ergebnisse zeigten, dass chemoresistant Leukämie-Stammzellen von Patienten werden könnte, die funktional reduzierte mit low-dose doxorubicin-Behandlung, zumindest in einer in-vivo – Tiermodell assay.“
Nach einem erfolgreichen Test in der Maus Modelle, die Forscher arbeiteten mit Tara Lin, MD, an der KU-Krebs-Zentrum zur Durchführung einer klein angelegten klinischen Studie zu testen, niedrig dosierten anthrazyklin-Behandlung bei Erwachsenen mit therapieresistenten akuten myeloischen Leukämie (AML). Die Studie verwendet, daunorubicin, ein Chemotherapie-Medikament in der gleichen Klasse wie doxorubicin, die ist weit verbreitet in der Behandlung von AML. Knochenmark gesammelt wurde unmittelbar vor der Behandlung und nochmals nach der Behandlung. Die Hälfte der Studienteilnehmer reagierten auf die Behandlung und reduzierte Zahl von Leukämie-Stammzellen mit der Akt-Aktivierung von beta-catenin biomarker.
Neben diesen ermutigenden Ergebnissen, die übergreifende Studie zeigte auch überraschende Einblicke in die immun-escape—ein Markenzeichen der Krebs-Entwicklung, in der die Krebszellen entgehen dem Immunsystem und vermehren sich. Mechanistisch fanden Sie heraus, dass die Leukämie-Stammzellen-Zellen exprimieren mehrere Proteine bekannt als immun-checkpoints, das ausschalten von Immunreaktionen, die sonst vielleicht nicht erkennen und beseitigen von Leukämie-Stammzellen. Ein weiteres team-Mitglied, Fang Tao, Ph. D., entdeckt, dass beta-catenin bindet an mehrere immun-checkpoint-gen-loci. Low-dose doxorubicin-Behandlung verringerte expression dieser immun-checkpoints, einschließlich PD-L1, TIM3, und CD24, die freiliegenden sonst resistenten Leukämie-Stammzellen, um immun-vermittelte Zell-zu töten.
Vorwärts gehend, am Children ‚ s Mercy, Perry ist die Durchführung weiterer Forschung, um zu verstehen, Möglichkeiten, um Bildschirm andere Medikamente, die Synergie mit low-dose doxorubicin zu töten resistente Zellen, während die Reaktivierung der Anti-Krebs-Immunität bei pädiatrischen Patienten. Sein team hat vor kurzem eine klinische Studie, die auf low-Dosis doxorubicin bei pädiatrischen Patienten. Bei Stowers, das Li-Labor untersucht, die ähnliche Strategien zur überwindung von Krebs-Therapie-Resistenz in solid tumor Krebserkrankungen einschließlich Brustkrebs, Glioblastom und der Darmkrebs.
„Die Forschung hält Versprechen als eine wirksame Strategie zur überwindung der Krebs-Therapie Widerstandes und der Immunabwehr zu entkommen, die verwendet werden können in Kombination mit anderen Krebs-Therapien wie Chemotherapie, Bestrahlung und Immuntherapie für Patienten mit Leukämie und anderen Arten von Krebs,“ Li sagt.
Low-dose doxorubicin vermeidet auch die harten Nebenwirkungen von hochdosiertem doxorubicin, potenziell bietet Patienten eine bessere Lebensqualität. In hohen Dosen doxorubicin schädigt den Herzmuskel. Selbst wenn die Patienten überleben langfristig, hoch toxische Anti-Krebs-Behandlungen verursachen oft langfristige gesundheitliche Probleme und reduziert die Lebenserwartung.