Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der heimtückischsten Formen der Krankheit, in denen durchschnittlich nur 9% der Patienten Leben fünf Jahre nach der Diagnose. Einer der Gründe für ein derart desolaten Ergebnis ist, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen in der Lage sind, zu entkommen von Tumoren und die Blutbahn, die sehr früh in der Krankheit, was bedeutet, dass durch die Zeit, die der Krebs entdeckt wird, hat es meist schon verteilt. Paradoxerweise, Pankreas-Tumoren erscheinen fast fehlende Blutgefäße zusammen, die verhindert, dass Krebs-Medikamente zu erreichen und zu töten und verblüfft hat die Wissenschaftler und Kliniker versuchen zu verstehen, wie die Krankheit fortschreitet.
Nun, eine neue Studie von Harvard Wyss Institut für Biologisch Inspirierte Engineering, Boston University, und der University of Pennsylvania hat endlich ein Licht auf dieses Geheimnis. Mit beiden in vitro-und in vivo-Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs-und Gefäßsystem, es wurde festgestellt, dass die Tumorzellen dringen in den benachbarten Blutgefäßen, zerstören die Endothelzellen, die diese Zeile, und ersetzen Sie diese Zellen mit tumor-Linienstrukturen. Scheint dieser Prozess angetrieben durch die Wechselwirkungen zwischen den protein-rezeptor-ALK7 und das protein Activin in Pankreas-Krebs-Zellen, die auf ein mögliches Ziel für zukünftige Behandlungen. Die Forschung, veröffentlicht in der Wissenschaft Fortschritte.
„Unsere Studie bringt Licht auf die Bedeutung der ‚Rettung‘ der vaskulatur vor der Behandlung von Pankreas-Krebs, weil diese Krankheit aktiv zu zerstören unsere einzige route für die Bereitstellung von Medikamenten, um Metastasen“, sagte co-Erstautor Duc-Huy Nguyen, Ph. D., ein postdoctoral associate am Weill Cornell Medizin, wer führte die Forschung, während ein student an der University of Pennsylvania. „Wenn wir verhindern könnten, dass der Krebs die ablation des umliegenden Endothels durch die Entwicklung einer spezifischen inhibitor der ALK7-Activin-Signalweg, konnten wir die Erhaltung der vorhandenen Blutgefäße und liefern Medikamente, um Patienten zu verkleinern den tumor-Masse, die es derzeit unmöglich ist, das zu tun.“
Catching a killer
Die Untersuchung der Interaktionen zwischen den Pankreas-Krebs und Blut-Gefäße seit jeher sehr schwierig, da es erfordern würde, multiple, invasive gewebebiopsien von menschlichen Krebs-Patienten und bildgebenden Verfahren die Erkrankung im Laufe der Zeit in den inneren Organen von lebenden Maus-Modellen ist technisch sehr anspruchsvoll. Der Forscher nahm einen anderen Ansatz, indem Sie über die Organe-on-chips: klar, flexibel, Kunststoff-chips, die etwa die Größe eines USB-Sticks mit mikrofluidischen Kanälen, eingebettet in eine Kollagen-matrix, die können mit gefüttert werden lebende Zellen am Leben gehalten wird, über einen Konstanten Fluss von Nährstoff-reichen Medien.
Die Nachbildung eines Bauchspeicheldrüsen-Tumors, das gesetzte team einen Kanal mit der Maus Pankreas-Krebs-Zellen, und einem benachbarten Kanal mit menschlichen endothelial Zellen. Sie beobachteten, dass sich nach etwa vier Tagen, die Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zellen begann die Invasion in die Kollagen-matrix in Richtung der Blut-Gefäß-Kanal, und schließlich wickelte sich um den Kanal, Ausbreitung entlang seiner Länge, und schließlich der Invasion. Während der invasion Prozess, der Endothelzellen im direkten Kontakt mit den Krebszellen unterzog Apoptose (Zelltod), was zu einem Blut-Gefäß-Kanal, wurde komponiert ausschließlich von Krebs-Zellen. Sie sahen das gleiche Muster bei der Verwendung von menschlichen Pankreas-Krebszellen in dem organ-on-chip, und in der lebenden Maus-Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs, was darauf hindeutet, dass dieser Prozess kann auch bei Menschen auftreten.
Die Identifizierung der Waffe
Die Forscher vermuteten, dass der Mechanismus, mit dem Pankreas-Krebs-Zellen Ablation Endothelzellen hatte etwas zu tun mit dem TGF-β Signalweg eine Kaskade von molekularen Interaktionen, die seit Verwicklung in mehrere Arten von Krebserkrankungen. Sie führte eine TGF-β-inhibitor, der in deren organ-on-chip-Krebs-Modell für sieben Tage, und sah, dass die ablation von endothelialen Zellen war signifikant reduziert. Wenn Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zellen in Mäuse implantiert wurden, wurden nachträglich den gleichen inhibitor-Moleküls, deren Tumoren angezeigt, die eine höhere Dichte von Blutgefäßen, die bestätigen, dass der inhibitor auch reduziert-ablation-in-vivo.
Zur weiteren Fokussierung auf die spezifischen TGF-β-rezeptor(en) driving the ablation process, erstellte das team einen co-Kultur Gerät, in dem Sie wuchs, Pankreas-Zellen, umgeben von endothelialen Zellen, so konnten Sie untersuchen, was genau passiert war, an der Schnittstelle zwischen den beiden Zelltypen. Sie identifizierten drei Kandidaten Rezeptoren ALK4, ALK5 und ALK7—und genetisch gelöscht, das gen für die Codierung, die für jeden rezeptor, zuerst in den endothelialen Zellen, dann in den Pankreas-Krebs-Zellen. Sie fanden heraus, dass nur durch löschen ALK7 von der Krebs-Zellen konnten Sie deutlich reduzieren die ablation von endothelialen Zellen und verlangsamt das Wachstum von Krebszellen.
Der ALK7-rezeptor hat zwei bekannte bindungspartner, den Proteinen, Activin und Nodal, und wenn die Forscher unter in-vitro Krebszellen, um verbindungen, die hemmen sich jeder partner, nur die Activin-inhibitor reduziert die endotheliale Entfernung, was darauf hindeutet, dass die Interaktion zwischen ALK7 und Activin ist der wesentliche Treiber des Pankreas-Krebs-Wachstums und Metastasierung. Dies wurde weiter bestätigt durch Ausschlagen ALK7-expression in Krebszellen und dann implantieren Sie in Mäuse, die in Folge langsamer wachsende in-vivo-Tumoren mit einem höheren Blut-Gefäß-Dichte und weniger apoptotischen Endothelzellen.
„Nicht nur hat unsere Studie offenbart eine bedeutende Einblicke in Pankreas-Krebs-Biologie, die verwendet werden könnte, treiben die Entwicklung von neuen Behandlungen, unsere Krebs-on-a-chip-Plattform öffnet eine neue Tür zu der Möglichkeit, mehr sorgfältig die Interaktionen zwischen Blutgefäßen und anderen Arten von Tumoren, die sich als äußerst nützlich bei der Herausarbeitung dieser wichtigen, aber komplexen Wechselwirkungen“, sagte co-Erstautor Esak (Isaac) Lee, Ph. D., wer war Postdoctoral Fellow am Wyss-Institut und die Universität von Boston, als die Forschung durchgeführt wurde, und ist jetzt Assistant Professor an der Cornell University.
Das team ist aktiv in der Entwicklung Ihrer Plattform weiter zu verstehen, zusätzliche zelluläre Interaktionen in Krebs, einschließlich der zwischen Krebszellen und Zellen des Immunsystems sowie zwischen Krebs und der perivaskulären Zellen, und surround-Unterstützung der Blutgefäße.
„Diese Studie wirklich zeigt, dass die macht der Verwendung von 3-D und 2-D organotypischen Modelle zu replizieren Krankheitszuständen in vitro und präzise zu identifizieren Mechanismen, und Ihre überlegenheit gegenüber der herkömmlichen in-vitro-und in-vivo-Ansätze,“ sagte entsprechenden Autor Chris Chen, M. D., Ph. D., ein Assoziiertes Mitglied der Fakultät an der Wyss Institut, der auch ein Professor der Biomedizinischen Technik und Direktor der Gewebe Mikrofabrikationsverfahren Labor an der Universität Boston. „Wir sind wirklich gerade erst an der Oberfläche kratzen, und wir sind gespannt zu sehen, was andere Arten von Einsichten, die wir erkennen können, mit dieser Plattform, die dazu führen könnten neue und bessere Behandlungen.“