Cutting-edge-sequencing-Technologie revolutioniert hat, die Diagnose Krebs und da wurden mehrere so genannte Krebs-Treiber genomische Aberrationen. Dies führte zu der Entwicklung eines großen und mächtigen arsenal von anti-Krebs-Therapien, die schrittweise Ausweitung der Krebs-überlebensrate und der Verringerung der Sterblichkeit an dieser Erkrankung. Leider, viele Patienten werden resistent gegen Behandlungen und leiden zu einem Rezidiv.
Das MYC-Onkogen ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Rolle bei vielfältigen biologischen Prozessen, einschließlich Zellproliferation, Metabolismus und Apoptose und ist ein zentraler Knoten mehrere veränderte Signalwege in Krebs. Gefunden Deregulierung in den meisten, wenn nicht alle Tumorarten, abweichend hohe Aktivität von MYC korreliert mit der Aggressivität der Krankheit. Jedoch, bis jetzt, versuche zielt auf die Hemmung der MYC kurze gefallen sind.
Seit mehr als 20 Jahren, investigator Laura Soucek hat sich zentriert, Ihre Forschung auf dem ehrgeizigen Weg zu Bekämpfung Widerstand zu den aktuellen Therapien und Krankheitsverlauf von klinisch Hemmung der MYC.
Seit Ihrer Ankunft in VHIO, Ihre Forschung mit Omomyc-exprimierenden transgenen Mäusen hat gezeigt, die anti-Krebs-Aktivität gegen verschiedene tumor-Arten, einschließlich Bauchspeicheldrüsen-Krebs und Glioblastom, mit milden, überschaubare und reversible Nebenwirkungen.
Diese präklinischen Erfolge führte in der Folge zur Schaffung von VHIO geboren spin-off Peptomyc S. L. im Jahr 2014, co-gegründet von Laura und Marie-Eve Beaulieu, Leiter-Wissenschafts-Offizier und ehemaliger Postdoktorand in Ihrer Gruppe.
Veröffentlicht online vor Druck heute in Science Translational Medicine, die Studie beschreibt die Omomyc mini-protein als die erste effiziente und verträgliche MYC-inhibitor für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), eine der am schwierigsten zu behandeln Krebserkrankungen für Frauen und Männer.
Dreißig Prozent dieser Tumoren vorhanden MYC-Amplifikation, während der rest in der Regel zeigen andere Veränderungen in der intrazellulären Signalwege, die letztlich zu deregulierten MYC-Aktivität.
In der vorliegenden Studie, Laura ‚ s-team zeigt, dass die mini-protein-aktiv gegen diverse mutational profiles, die sind in der Regel resistent gegen die aktuellen Therapien. Laura Soucek erklärt, „NSCLC entfielen rund 2 Millionen Krebs-Todesfälle weltweit im Jahr 2018, weil der Mangel an effektiven Therapien. Zum Beispiel, Patienten mit KRAS-mutierten nicht-kleinzelligem Lungenkrebs unter den am meisten resistent gegen standard-Therapien, aber wir haben gezeigt, dass Omomyc ist wirksam bei der Behandlung von Ihnen, auch. In der Tat haben wir noch nicht festgestellt genomische Veränderung, die beeinträchtigt Omomyc-Aktivitäten.“
Zum ersten mal, die Autoren haben festgestellt, dass der Omomyc mini-protein kann gereinigt werden, und verwaltet, die in vivo schnell zu erreichen die tumor-Website. Die Ergebnisse zeigen, dass es erfolgreich hemmt Ihr Ziel nicht, führt zu reduzierten tumor-Klasse und fördert die regression von bereits bestehenden Krankheit. Sie zeigen auch, dass Omomyc lokalisiert in der Lunge innerhalb der ersten 30 Minuten nach intranasaler administration, wo es überwiegend verhaltene innerhalb der Tumoren und bleibt im inneren der Kerne von Tumorzellen 24h post-Verwaltung.
Diese Befunde ring in diese vielversprechende Therapie als neue anti-Krebs-Waffen für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, und die erste tragfähige inhibitor von Myc.
„Intranasale Verabreichung war der erste proof-of-concept, Omomyc ausgeliefert werden konnten, wie eine Droge, im Gegensatz zum gen-Therapie. Dies bedeutet jedoch, dass der Verwaltung beschränkt sich auf die primär-Tumoren, aber nicht auf die Metastasen oder anderen primären lieben, dass ist der Grund, warum für uns war es wichtig zu zeigen, dass die mini-protein konnte auch systemisch verabreicht werden“, sagt Marie-Eve Beaulieu.
Dank Marie-Eve ist eine Besondere expertise in der Peptid-design und-Produktion, das team ist es gelungen, das up-scaling die Reinigung der mini-protein-und neu bewertet, Ihre therapeutische Aktivität über die intravenöse Verabreichung. Der systemischen Lieferung entfesselt die anti-Krebs-Potenzial von Omomyc und erstreckt seine Anwendung auf die Behandlung von anderen Tumoren und Metastasen.
Nicht nur, dass diese Therapie beeinträchtigen Tumorwachstum im subkutanen NSCLC xenografts in Mäusen, sondern auch wirkten, mit den aktuellen standard-Anwendungen, einschließlich Therapien mit paclitaxel. Es wurde auch gut vertragen, kein Zeichen von der Häufig beobachteten Nebenwirkungen aufgrund von Wechselwirkungen.
Mechanistisch, berichten die Forscher, dass die Omomyc mini-protein-Häfen cell-penetrating-Funktionen, die es ermöglichen, seine Internalisierung in die Kerne ein und behindert die Bindung von MYC an gen-Promotoren im ganzen Genom. Konkret reduziert MYC transkriptionelle Programme und vermeidet unerwünschte Aktivitäten auf andere Proteine und unerwünschte Ereignisse in den Mäusen.
„Unser Ansatz unterscheidet sich komplett von früheren versuchen richtet sich an MYC-Hemmung. Diese Omomyc mini-protein ist groß genug, um genau zu Falten und sich an MYC ist eine ungeordnete Struktur, die bestimmt die Spezifität der Hemmung. Aber zur gleichen Zeit, es ist klein genug, um eindringen von Tumorzellen und Kernen, um sein Ziel erreichen“, ergänzt Marie-Eve.
Darüber hinaus haben die Forscher zeigten einige der mehrere biologische Aufnahme Signalwege, die einbezogen sind in diesen Prozess. „Wir haben entdeckt, dass eine der Haupteingang Mechanismen von Omomyc ist macropinocytosis, die eine Zelle Mechanismus zum erfassen von Nährstoffen aus dem Mikrokosmos. Es scheint, dass Omomyc entführt dieser Prozess und verhält sich wie ein Trojanisches Pferd zum eindringen der Tumorzellen und töten Sie“, sagt Laura.
Schließlich, wie bereits fortgeschrittene in dieser Veröffentlichung werden die Autoren vermuten, dass Omomyc angreifen können Tumoren nicht nur durch die Blockierung der proliferation und der Induktion von Apoptose, aber auch durch das auslösen einer Immunantwort. Der inhibitor kann das ändern der Profil-Moleküle freigesetzt, die von Krebs zu überlisten das Immunsystem und erhöhen die infiltration von T-Lymphozyten in den tumor.
Dies ist besonders relevant, da die Immuntherapie zeigt zunehmende Versprechen in der Behandlung von mehreren Tumorarten, aber nicht alle. Die Kapazität von Omomyc zu rekrutieren Immunzellen im tumor-Seite, „spoilered“ in dieser Studie, zeigt, dass es könnte auch führen und resensitize resistenten Tumoren immun-basierten Therapien.