Forscher an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, die Bloomberg~Kimmel-Institut für Krebs-Immuntherapie und der Johns Hopkins University School of Medicine entwickelt haben, eine integrierte genomische Ansatz, dass möglicherweise helfen könnten ärzte Vorhersagen, welche Patienten mit nonsmall cell lung cancer reagieren auf die Therapie mit immun-checkpoint-Inhibitoren.
Immun-checkpoint-Inhibitoren sind die Umwandlung der Bereich der Krebsmedikamente. Allerdings sind die Erfolge begrenzt durch das fehlen von Biomarkern, die eine Identifizierung von Patienten am ehesten zu reagieren. Tumor mutational Belastung (TMB), die ein Maß für die Anzahl der Mutationen durchgeführt von tumor-Zellen, ist als eine aufstrebende biomarker für die Antwort, aber TMB Werte verwechselt werden, die durch die tumor-Reinheit—die Größe des Tumors gegenüber normalen Zellen der Probe analysiert werden.
Das Forschungsteam, geführt von Valsamo Anagnostou, M. D., Ph. D., assistant professor für Onkologie, entwickelt ein neuartiger theoretischer Ansatz, der genauer berechnet TMB. Die Forscher entwickelten ein integriertes Modell der Reaktion kombiniert werden, korrigiert TMB mit nuancierten genomischen Eigenschaften und jedem Patienten die Fähigkeit der antigen-Präsentation. Eine Beschreibung der zum patent angemeldete Arbeit ist erschienen in der ersten Ausgabe der Zeitschrift Nature Cancer.
Die Methode könnte auch verwendet werden, um genau zu schätzen, TMB und Optimierung der Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapie bei Patienten mit Lungenkrebs, Darmkrebs, Melanom und anderen soliden Tumoren, sagt Anagnostou, der Erstautor der Studie.
„Die Immuntherapie ist eine spannende behandlungsmodalität bei vielen Tumoren, aber was wir nicht wirklich wissen, wer reagiert auf die Immuntherapie und warum, und ob es spezifische molekulare Merkmale, die helfen können, vorherzusagen Reaktion“, sagt Anagnostou.
Aktuelle Biomarker zu beurteilen, einem Patienten die Antwort auf die Immuntherapie gehören ein test zur Messung der Menge des proteins PD-L1 auf Krebszellen und die TMB. „Es gibt mehr und mehr Studien herauskommen, die zeigen, dass TMB ist eigentlich nicht als prädiktive als wir dachten, es wäre,“ sagt Victor Velculescu, M. D., Ph. D., professor von Onkologie und der Studie leitende Autor. „Manche Tumoren mit einem hohen TMB reagieren nicht auf die Immuntherapie, und einige Tumoren mit niedriger TMB profitieren von der Immuntherapie. Es ist eine dringende Notwendigkeit der Entwicklung integrierter Biomarker, die erklären, die Nuancen der tumor-immune-system-crosstalk besser informieren Sie uns in Bezug auf den klinischen Verlauf der Patienten.“
Anagnostou und Kollegen zunächst ausgewertet 3,788 tumor-Proben (von der Blase, Brust -, Dickdarm -, Kopf-und Hals -, Nieren-und nonsmall cell lung Karzinome und Melanome) von der National Cancer Institute ist Krebs-Genom-Atlas-Datenbank, und 1,661 tumor-Proben aus einer bereits veröffentlichten Kohorte von Immuntherapie-Patienten behandelt. Sie untersucht die Komplexität der beobachteten TMB-Schätzungen abgeleitet von ganzen exome sequencing (eine Technik, die Sequenzen, die die gesamte protein-kodierende region der Gene in einem Genom) und die gezielte Sequenzierung der nächsten generation (eine Technik, die Sequenzen der target-Regionen von Interesse in das Genom). Sie fanden eine signifikante Korrelation zwischen TMB-und tumor-Reinheit—je höher der tumor Reinheit, desto näher ist es zu den wahren TMB des Tumors, in der Erwägung, dass die untere der tumor Reinheit, desto wahrscheinlicher wird die TMB-Schätzung ungenau sein. „Beobachtet TMB ist stark geprägt durch die schwache tumor Reinheit, und dieses einfache Konzept wird völlig unterschätzt in der klinischen Einstellung“, sagt Noushin Niknafs, Ph. D., postdoctoral fellow und co-erste Autor der Studie.
Um diese Einschränkung zu überwinden, entwickelte das team ein theoretischer Ansatz zur Schätzung korrigiert TMB-Werte für jeden tumor basierend auf tumor-Reinheit. Sie simuliert die 20.000 Tumoren mit verschiedenen Ebenen der TMB und Sequenzierung Berichterstattung über Informationen, die von der Cancer Genome Atlas und erzeugt ein Korrektur-Faktor für jeden simulierten tumor, basierend auf deren Reinheit. „Die Korrektur Faktoren können zusammengefasst werden in einer benutzerfreundlichen look-up-Tabelle“, sagt Anagnostou. „Zum Beispiel, wenn ein tumor Muster hatte eine Reinheit von 20% auf 30%, ein Arzt könnte Blick auf die Tabelle und sehen, ein Koeffizient, der zu multiplizieren Sie das Beispiel besser zu erreichen wahr TMB.“ Das team entwickelte auch ein Ansatz zu korrigieren TMB abgeleitet von der gezielten Sequenz-Daten, und in einer Reanalyse von 1,661 tumor-Proben, behandelt mit immun-checkpoint-Inhibitoren, fanden die Forscher, dass die Verwendung korrigiert TMB Schätzungen verbesserte Vorhersage des Gesamtüberlebens.
Weiter arbeitete das team, um zu verstehen, zusätzliche molekulare Eigenschaften können eine Rolle spielen bei Patienten Reaktion auf Immuntherapie. Sie spielten ganze exom-Sequenzierung für 104 Lungen-Tumoren behandelt mit immun-checkpoint-Inhibitoren. Durch umfassende Analysen von Sequenz und strukturellen Veränderungen, entdeckten Sie weitere aktivierende Mutationen in rezeptor-Tyrosin-kinase (RTK) Gene (Rezeptoren sind wichtige Regulatoren der Zell-Prozesse, einschließlich Zellproliferation, überleben und Metabolismus) bei Tumoren, die nicht reagiert zu Immuntherapie in mehreren Kohorten von Patienten. Darüber hinaus identifizierten Sie eine Dominanz der mit dem Rauchen zusammenhängenden Mutationen in Patienten reagieren auf die Therapie. Zusammen, korrigiert TMB, RTK-Mutationen die mutation Rauchen Signatur und die Anzahl der Keimbahn-Varianten der human-Leukozyten-antigen (HLA)—Zell-Oberflächen-Proteine, die verantwortlich für die Präsentation von fremden Antigenen—vorausgesetzt, die Mannschaft mit sehr viel genauere Vorhersage der geduldigen Antwort zur Immuntherapie im Vergleich zu TMB allein, auch die korrigierte TMB.
Das team ist Weiterbildung Studien, die dieses Modell mit mehr Patienten erhalten haben, Immuntherapie und für wen Sie bei der Generierung von tumor-Sequenzierungs-Daten.