Neurowissenschaftler sieht disease-fighting potential des Hirn-organoids

Menschliches Gehirn-Störungen haben immer präsentierten die Forscher eine gewaltige Herausforderung. Sie sind schwer zu Untersuchung in Labor-Mäuse, weil Sie sich auf die sehr organ, das trennt uns von den Tieren. Und Sie sind schwer zu studieren, in die Menschen, weil die Sicherheit der Patienten hängt davon ab, nicht-invasive Techniken.

Geben Sie die Gehirn-organoide. Fortschritte in der Stammzell-Biologie und eine neue Wertschätzung für die selbst-organisierende Kraft der Entwicklung von Hirngewebe erlaubt haben Forscher zum erstellen von 3-D-Cluster von lebenden Gehirn, die ein neues Fenster öffnen, auf die Entwicklung des Gehirns und Krankheit.

„Ich denke, dass diese Hirn-organoids halten unglaubliches potential für die Modellierung von menschlichen neurologischen Erkrankung auf eine ganz neue Weise“, sagt Paola Arlotta, der Golub Familie Professor für Stammzell-und Regenerative Biologie und Vorsitzender des Harvard-Abteilung für Stammzell-und Regenerative Biologie. „Ich Stelle mir vor in eine Zukunft, wo wir in der Lage sein, zu Fragen, sehr präzise Fragen über das, was schief geht im Rahmen von psychiatrischen Erkrankungen, zum Beispiel.“

Arlotta hat sich Ihre Karriere für das Verständnis der Entwicklung des Gehirns und das, was schief geht in der Krankheit. Sie zweimal gestanden hat, akzeptierte Weisheit auf den Kopf. In 2013, eine Herausforderung der Theorie, dass Neuronen nicht ändern können, die Sie verwendet, lab-Mäusen zeigen, dass eine Art von neuron kann in eine andere transformiert. Ein Jahr später konnte Sie zeigen, dass die isolierende Hülle von Nervenzellen, dachte identisch verteilt entlang der Axone aller Neuronen, stattdessen zeigt verschiedene Muster in verschiedenen Zellen. Das führte zu der Neuinterpretation der einige Theorien bezüglich der Rolle, die Isolierung, genannt myelin, und wie Neuronen in komplexe Verhaltensweisen.

In den letzten Jahren Arlotta hat sich zu einem Pionier des Hirn-organoids, die Sie glaubt, dass eines Tages ein Licht auf bekannte noch wenig verstanden Krankheiten wie Autismus, Schizophrenie und bipolare Störung.

Arlotta Mitarbeiter Jeff Lichtman, Jeremy R. Knowles, Professor für Molekulare und Zelluläre Biologie, hat einen Logenplatz zu all diesem Geheimnis. Durch seine „Connectome“ – Projekt, er baut eine Karte der neuronalen verbindungen, die durch die sehr hohe Auflösung Bilder von dünnen gehirnschnitten.

„Wenn immer zu einem vollen Verständnis des Gehirns ist eine Meile gegangen, sind wir mindestens sechs Zoll,“ Lichtman, sagte. „Sie sehen mit der tatsächlichen Struktur des Gehirns-oder sogar ein organoid und es ist nur außerordentlich kompliziert. Es ist viel komplizierter, als alles, was Menschen je gebaut haben. Dies ist ein wenig demütigend.“

Eine Konsequenz, dass der Mangel an Verständnis, Arlotta sagte, ist, dass Theorien zu stagnieren.

„Es ist ziemlich beängstigend,“ Arlotta sagte. „Wie wollen wir neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, wenn wir nicht wissen, was Zelltypen, unter den tausenden im Gehirn, beteiligt sind psychiatrische Erkrankungen? Wie sind wir zu finden molekulare Ziele für neue Medikamente, wenn wir nicht studieren, die sehr Orgel, die betroffen ist? Dies ist besonders problematisch, wenn Krankheiten, die beginnen im Mutterleib, während der Gehirn-Bildung, manifestieren sich später im Leben.“

Arlotta, sagte, dass die Schaffung organoids von Patienten, die an Erkrankungen des Gehirns ist vergleichbar mit dem gehen in der Zeit zurück, um zu sehen, wie die Entwicklung weitergehen wird.

„Was wäre, wenn wir irgendwie zurück gehen, so zu sprechen?“, sagte Sie. „Was, wenn wir könnten, nehmen Sie eine Probe von Blut aus einem Kind mit Autismus, seine oder Ihre eigenen Stammzellen und verwandeln diese in ein Modell des Gehirns? Könnten wir dann beginnen, zu beobachten, in einem kleinen Teile, wie das Gehirn gebildet hatte? Und damit haben wir die einmalige Gelegenheit, um zu beleuchten, was Auffälligkeiten sind aufgetreten?

“Diese organoids haben self-organizing-Fähigkeiten; Sie wissen, welche Arten von Zellen zu werden“, sagte post-doc fellow Giorgia Quadrato, wer zeigt eine organoide in Arlotta lab. Credit: Harvard University

„Ich denke, dass, wenn in den nächsten zehn Jahren, haben wir auf die Verwendung von Hirn-organoids zu verstehen, was das neurobiologische Substrat von psychiatrischen Erkrankungen sein können, dann hätten wir sehr stolz auf die Arbeit, die wir heute tun.“

‚Befreiend‘ Fortschritt

Arlotta bekam Ihren ersten Blick auf das Potenzial für Gehirn-Gewebe, sich selbst zu organisieren in 3-D-organoids im Jahr 2012. Sie war gerade ein Zeitraffer-video von menschlichen Stammzellen bilden einer sich früh entwickelnden Teil des Auges genannt, der Optik-cup. Das video, aufgenommen in das Labor des japanischen Wissenschaftlers Yoshiki Sasai, zeigte die Entwicklung, dass schien spontan, als wäre vorprogrammiert.

„Wir alle für einen moment stehen geblieben und beobachtete—wie hypnotisiert—das video einer Gemeinschaft von Stammzellen Faltung, ändern und selbst-Montage, bis zu einem primitiven retina gemacht wurde,“ Arlotta erinnerte. „Das sagte uns, dass das Nervensystem haben eine unglaubliche Fähigkeit zur selbst-machen. Und das ist für mich der eye-opener. Wenn Stammzellen tun können, dass—Optik-cup, Schicht die menschliche Netzhaut—vielleicht Stammzellen, die wissen mehr als wir denken, dass Sie tun und, mit minimalem input von außen, vielleicht können Sie komplexere Regionen des Nervensystems, wie einige Teile des Gehirns.“

Wenn Ihr Labor begann wachsenden organoids von pluripotenten Stammzellen, die vor etwa vier Jahren, Sie und Ihre Kollegen die Ermittler wussten sehr wenig, Arlotta bekannt. Der Forscher tippte auf die expertise von Xander University Professor Doug Melton, der begonnen hatte, wächst Pankreas-Gewebe und lieh Protokolle von anderen labs die Entwicklung von Hirn-organoids zu studieren frühen Wachstum, ein Prozess, in dem pluripotente Stammzellen werden-Gehirn-Gewebe, die im Laufe von ein paar Monaten.

Interessiert in späteren Phasen der Entwicklung, Arlotta benötigt, um herauszufinden, wie Sie zu erweitern, das Wachstum, eine Aufgabe, die Sie übergeben postdoctoral fellow Giorgia Quadrato.

Quadrato schließlich festgestellt, dass eine wichtige variable ist, wie viele Zellen werden zunächst mit dem „Samen“ der Kultur. Auch Sie verändert das timing, wenn bestimmte signalstoffe würde Hinzugefügt werden, zu sagen, die Stammzellen werden in das Gehirngewebe. Bis zum Frühjahr dieses Jahres hatte Sie sich mehr als verdreifacht, die organoids Langlebigkeit, so dass Zellen Zeit, um zu wachsen und sich zu differenzieren.

„Diese organoids haben self-organizing-Fähigkeiten; Sie wissen, welche Arten von Zellen zu werden“, sagte Quadrato, die vor kurzem trat der Fakultät der University of Southern California. „Die Zellen aufgebaut haben, in sich selbst das Programm. Sie wissen, wie zu unterscheiden, Sie wissen, Wann und differenzieren, was zu werden.“

Um zu bestimmen, ob die Zellen Ihr Labor war die wachsende Verwandte des menschlichen Gehirns, Arlotta drehte sich zu Lichtman, der seit vielen Jahren in der Lage gewesen, zu betrachten, das Gehirn in super-hoher Auflösung.

Das Ziel war die Identifizierung von Vorsprüngen, die auf Nerven Zellen, die sogenannten dendritischen Dornen, wo die Synapsen bilden, die eine Verbindung einer Zelle zur anderen. Embryonale Nervenzellen nicht über die Stacheln, Arlotta sagte, so finden Sie darauf hinweisen, dass das organoids waren die Entwicklung reifer Neuronen. Es würde auch bedeuten, dass die Forscher hoffen konnte, zu erkunden, eine Theorie der Schizophrenie, beschreibt abnorme beschneiden der Stacheln in der teenager-Jahre.

„Die Frage war, tun organoids haben Neuronen, die Nummer eins, und Nummer zwei, wenn Sie Neuronen, besitzen Sie diese Eigenschaften, die notwendig sind, um die Art von neuronalen schaltungen gefunden, die in normalen Gehirnen?“ Lichtman, sagte. „Sicher genug, es gab Dendriten und Sie hatten Stacheln und die Stacheln waren besetzt mit den Synapsen der Axone, die waren, die Kontaktaufnahme mit Ihnen.

Credit: Harvard University

„Das war eine gute Nachricht. Er sagte, diese organoids zu einem gewissen Grad waren, Dinge zu tun, die normale Gehirn zu tun.“

Arlotta lab hat begonnen zu erforschen, wie die Veränderungen im Gehirn bei Autismus unter Verwendung CRISPR/Cas9 gen-editing-Techniken zum einfügen von genetischen Mutationen im Zusammenhang mit Autismus in Stammzellen und damit die Zellen zu entwickeln, in organoids zu studieren Seite an Seite mit jenen, die ohne diese mutation.

„Haben wir Stammzellen von Patienten mit diesen Krankheiten und bereits zu Beginn zu zeigen, dass Sie verwenden können, organoids zum ersten mal zu sagen, was Zelltypen sind abnorme unter den vielen, vielen im Gehirn“ Arlotta sagte. „Das ist befreiend.“

Organoids bieten einen Einblick in bisher unzugängliche Aspekte der Gehirn-Bildung, aber Sie sind sehr primitiv und geplagt durch hohe Variabilität, Arlotta hingewiesen. Einen wichtigen nächsten Schritt, sagte Sie, ist zu lernen, wie man besser Steuern Ihr Wachstum, um zuverlässige Modelle für spezifische Teile des Gehirns und die Auswirkungen von bestimmten Bedingungen.

Alert auf ethische Bedenken

Obwohl Arlotta stark Streitigkeiten Charakterisierungen des organoids als „mini-Hirn“ oder „Gehirn in einer Schale“—Beschreibungen, die Reis-Korn-Größe-Klumpen von Gewebe viel zu viel Kredit-Ihrer Ansicht nach—Sie erkennt die ethische dimension des Experimentierens mit der Orgel im Zentrum des menschlichen Bewusstseins.

Es ist wichtig, um sicherzustellen, dass die Forschung geht hand in hand mit Gesprächen, die zusammen zu bringen die Wissenschaftler, Ethiker und Gesellschaft, sagte Sie. Es ist auch wichtig, Sie hat gesagt, dass die Wissenschaft übermittelt werden, richtig, um zu verhindern, dass ethische Bedenken geschürt durch die Wahrnehmung eher als die Daten.

„Es gibt ein Bedürfnis zu sein, mehr verwurzelt und real über das, was diese Modelle sind,“ Arlotta sagte. „Diese sind nicht, ich wiederhole nicht, „mini-Gehirne in einer Schale“, und ich denke, dass die Nomenklatur hat sich negativ beeinflusst das Feld. . . . Es ist wichtig, als Gemeinschaft zu denken, über die Auswirkungen der Arbeit, aber im moment ist das Risiko gering.“

Ethische Bedenken bestehen auch auf der anderen Seite des Problems, sagte Sie, unter Berufung auf eine Verantwortung, zu verstehen und zu behandeln psychische Erkrankungen, Alzheimer und anderen Bedingungen.

„Wir haben die Möglichkeit, zu studieren, zu verstehen, zu informieren und die Behandlung auf die menschliche Pathologien, die nicht gesehen haben, eine echte neue Medizin in über 60 Jahren ein Risiko, das ist, ehrlich gesagt, nicht unähnlich, die Experimente, die sind sehr anerkannt in der Wissenschaft, wie der Anbau von menschlichen Zellen und Neuronen,“ Arlotta sagte. „Sollten wir dann nicht diese Gelegenheit nutzen, zu transformieren Behandlung?