Die meisten der gut untersuchten Proteine in unserem Körper sind wie Metall; manche können die Form ändern sich leicht, wie Aluminium-Folie, und andere sind starr wie Stahlträger, aber Sie haben in der Regel eine Feste, gut definierte Struktur. Viele andere wichtige Proteine sind mehr wie Wasser — in der Lage, ändern Sie die phase von Flüssigkeit zu festen Eis.
Eine dieser wichtigen phase-changing-Proteine namens FUS. In gesunden Zellen, FUS schaltet zwischen schwimmenden diffus und kondensation in die flüssige Tröpfchen mit anderen Proteinen zu machen, Bearbeiten und liefern die Baupläne für die protein-Produktion. Aber te hat auch einen „festen“ oder Aggregat-phase, das gefunden wurde, in der manche Menschen mit schweren Fällen von Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und eine Art von Demenz genannten frontotemporalen Demenz.
Ein team von Forschern, angeführt von Nicolas Fawzi, ein außerordentlicher professor in der Abteilung der Molekularen Pharmakologie, Physiologie und Biotechnologie an der Brown University, verwendet eine Kombination von Techniken zur Bestimmung der atomaren Wechselwirkungen stabilisieren die Flüssigkeit, noch „kondensierten“ phase des FUS.
„Was wir wollen, zu verstehen, die atomaren details dieser Wechselwirkungen, so dass wir wissen, welche Art von Behandlungen wäre wichtig für ALS und andere Krankheiten,“ sagte Fawzi, ein co-entsprechenden Autor auf dem Papier, die ist auch verbunden mit dem Carney-Institut für Hirnforschung. „Zuerst müssen wir wissen um die strukturellen Unterschiede zwischen der normalen form und die form der Krankheit, so dass wir wissen, wo zu setzen Sie einen Schraubenschlüssel, um es zu stoppen. Wir können nicht design eine Droge, etwas zu binden, wenn wir nicht wissen, wie es aussieht.“
Die Ergebnisse wurden veröffentlicht am Montag, 1. Juli, in der Zeitschrift Nature Structural and Molecular Biology.
Fawzi sagte Sie sich vorstellen können die kondensierten Flüssigkeitströpfchen FUS bilden können, die innerhalb der Zellen als so etwas wie das Kondenswasser, das auf kalte Glas an einem feuchten Tag. Sowohl die Tropfen und die Feuchte Luft enthält Wassermoleküle, aber Sie sind in verschiedene Phasen eingeteilt.
Zusätzlich zu seiner Beteiligung ALS — die gemeinhin als Lou-Gehrig-Krankheit — die gestörte region der FUS ist bekannt, im Zusammenhang mit einigen Arten von Krebs, darunter das Ewing-Sarkom, Fawzi sagte. In der Tat, die Abkürzung Fu steht für FUsed in Sarcoma.
Eine Kombination der kernmagnetischen Resonanz (NMR) – Spektroskopie, Raman-Spektroskopie und computational modeling, Fawzi team einschließlich Braun, Doktorandin Anastasia Murthy, der Hauptautor der Studie, gefunden, dass die Wechselwirkungen zwischen einer ungeordneten region FUS in die kondensierte Flüssigkeit, die Tröpfchen sind sehr abwechslungsreich und dynamisch, sagte er. FUS bildet keine traditionelle Strukturelemente. Jedoch, mehrere Atomare Interaktionen-einschließlich denen gebildet, die durch spezifische Aminosäuren innerhalb des proteins, nämlich Glutamin und Tyrosin-Erhaltung des verkürzten noch ungeordneten Natur des FUS.
Das wissen um diese molekularen Interaktionen, die sich deutlich von den Interaktionen in der neurodegeneration assoziierte aggregate-phase-könnte eines Tages verwendet werden, um die Entwicklung von Therapeutika behindern, dass die Krankheit-verbundenen aggregation oder Unterstützung der normalen kondensierten phase Wechselwirkungen.
Darüber hinaus die Kombination von Techniken Fawzi team verwendet, um aufzudecken FUS die Atomare Interaktionen verwendet werden könnten, die durch andere Wissenschaftler, die studieren, intrinsisch unstrukturierte Proteine, die auch in form flüssiger oder fester verkürzte Formen, wie Huntington, Parkinson, Prionen-Erkrankungen und Typ-II-diabetes, in Ergänzung zu der ALS.
„Wir haben diese NMR-Experimente in einer neuen Weise, die uns erlaubt, explizit zu betrachten, welche Atome in einem protein interagieren, werden die Atome in eine andere FUS protein,“ Fawzi sagte. „Ich erwarte, dass die Leute tun beginnen Experimente wie diese, weil es bietet mehr Sicherheit und ausführlich über die Kontakte zwischen intrinsisch unstrukturierte Proteine. Unstrukturierte Proteine tun alle Arten von wichtigen Dingen, und wir wissen nicht wirklich, wie Sie normalerweise arbeiten. Wenn Sie schief gehen, wir wissen wirklich nicht, was Los ist.“
Fawzi Pläne, weiter zu studieren FUS. Insbesondere will er studieren, das gesamte protein, nicht nur die intrinsisch ungeordneten region, war der primäre Fokus dieses Papiers, in Teströhrchen als auch in lebenden Zellen. Er plant auch die Anwendung dieser Kombination von Techniken, um weiter zu studieren die molekularen Interaktionen von anderen neurodegeneration assoziiert sind unstrukturierte Proteine wie hnRNPA2 und TDP-43.