Wenn das Human Genome Project abgeschlossen wurde, in 2003, öffnete Sie die Tür zu einer radikal neuen Begriff von Gesundheit -, dass der personalisierten Medizin, in der Krankheit, Risiko und entsprechende Behandlung würden wir von einem genetischen make-up. Da immer mehr Menschen hatten Ihre Genome sequenziert, Krankheit-verbundenen Gene beginnen würde, in Sicht kommen — und während dies wahr ist, in vielen Dingen stellte sich heraus, viel komplizierter.
Sechzehn Jahre, Zehntausende von Menschen hatten Ihre Genome sequenziert dennoch bleibt es eine große Herausforderung für die Zukunft ableiten Gesundheit von Genom-Informationen. Ein Teil der Grund kann sein, dass Gene miteinander interagieren zu ändern, die Eigenschaft der Vererbung in einer Weise, die nicht völlig klar sind, schreiben Donnelly Centre Forscher eingeladen, eine Perspektive für die führenden biomedizinischen Zeitschrift Cell.
„Alle Genom-Sequenzierungs-Daten ist die Hervorhebung der Komplexität der Vererbung für die Humangenetik Gemeinschaft“, sagt Brenda Andrews, Universitätsprofessor und Direktor der U T s Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research und senior co-Autor, dessen Labor erforscht die Wechselwirkungen zwischen Genen. „Die einfache Idee eines einzelnen Gens führt zu einer einzigen Krankheit ist eher eine Ausnahme als eine Regel“, sagt Sie.
Andrews und Charles Boone, der auch ein senior co-Autor, sind Professoren U T s Donnelly Centre und der Abteilung für Molekulare Genetik, sowie als Senior Fellows des Genetischen Netzwerke Programm am Canadian Institute for Advanced Research, die Boone co-leitet.
Genome wide association studies, GWAS, die Scannen die Genome von Patienten-Populationen und Vergleiche Sie mit den gesunden Kontrollen, ausgegraben haben Tausende von Mutationen oder genetischen Varianten, die häufiger in Krankheit. Die meisten Varianten finden sich in der gemeinsamen Krankheiten, die große Teile der Weltbevölkerung, aber Ihre Wirkungen können klein und schwer zu sehen. Statt dass ein einziges gen für Herz-Krankheit oder Schizophrenie, zum Beispiel, möglicherweise gibt es viele Kombinationen, die subtile genetische Veränderungen, verteilt über das Genom, die tune up oder down eine person, die Anfälligkeit für diese Krankheiten.
Große genetische Vielfalt in der Bevölkerung weiter beeinflusst die trait-Vererbung, während Umwelteinflüsse, wie Ernährung und Erziehung, die Sache noch komplizierter.
In einigen Fällen, ein einzelnes gen-Variante können extrem potent sein und verursachen eine Krankheit, die, wie gesehen, bei zystischer Fibrose, heamophilia und andere Erbkrankheiten. Aber auch zwei Menschen mit der gleichen Krankheit Variante erleben Sie eine völlig unterschiedliche Schweregrad der Erkrankung, die derzeit nicht gewonnen werden aus Ihren genomen. Umso erstaunlicher, Sequenzierung Studien haben festgestellt, Menschen, die schädliche Mutationen, sondern bleiben vollkommen gesund, vermutlich geschützt durch andere, noch unbekannte gen-Variante in Ihren genomen.
„Es wäre ein einfacheres problem, wenn eine bestimmte mutation führte zu Krankheit X die ganze Zeit, aber das ist oft nicht der Fall“, sagt Michael Costanzo, Senior Research Associate in Boone ‚ s lab und einer der Autoren auf dem Papier. „Zu verstehen, die Wirkung von Kombinationen der Varianten ist wirklich schwierig. Wir vermuten, dass es bestimmte Gruppen von Mutationen, die wirklich Einfluss darauf haben, welche die Krankheit Ergebnis wird in einem persönlichen Genom“, sagt Costanzo. „Wie Gene miteinander interagieren, ist wichtig, und angesichts unseres derzeitigen Verständnisses von gen-gen-Interaktionen, es ist nicht ein problem, das leicht gelöst werden, durch das Lesen der individuellen Genom-Sequenzen.“
Es ist ein Spiel mit zahlen, wie die meisten Genom-Analyse-Methoden fehlt die statistische power, um sicher aufzudecken mehrere Gene, die hinter einer Krankheit. Eine oft zitierte Berechnung, Forscher am Broad Institute in Boston, Staaten zu identifizieren, die ein einzelnes paar von Genen zugrunde liegenden Krankheit, in der Größenordnung von einer halben million Patienten haben Ihre Genome sequenziert, mit einer weiteren halben million von gesunden Menschen als Kontrolle. „Wenn die meisten genetischen Krankheiten umfassen gen-Kombinationen, sammeln genügend Patienten-Daten zu finden, die diese Interaktionen ist eine riesige Herausforderung“, sagt Costanzo.
Genetische Interaktionen — was sind Sie und wie können Sie identifiziert werden?
„Der Begriff der genetischen Interaktion ist einfach, aber die physiologischen Folgen können tiefgreifend sein“, schreiben die Autoren. Zwei Gene sagte zu interagieren, wenn ein kombiniertes Ergebnis der Mängel ist größer oder kleiner als erwartet aus Ihrer individuellen Ergebnisse. Zum Beispiel, eine person, die eine mutation in beiden gen-A oder gen-B kann gesund sein, aber wenn A und B beide nicht funktionieren, tritt die Krankheit auf.
Forschung in einfachen Modellorganismen-vor allem Hefe-hat zugeordnet Genom-weite genetische Interaktionen enthüllt, wie Tausende von Genen organisieren in funktionale Gruppen innerhalb eines Netzwerks. Aus dieser grundlegenden Prinzipien entstanden, die es den Forschern ermöglicht, vorherzusagen, eine gen die Funktion und Ihre relative Bedeutung für die Zell-Gesundheit basiert auf seiner position im Netzwerk. Studien zeigten auch die Identität der sogenannten „modifier-Gene“, die unterdrücken die Wirkung von schädlichen Mutationen und genetischen hintergrund beeinflusst die trait-Vererbung.
Diese Arten von Studien, die rest auf die Forscher, die Fähigkeit, schalten Sie Gene in präzise Kombinationen zu finden, die funktionieren zusammen. Für menschliche Gene, aber solche tools nicht vorhanden bis sehr vor kurzem.
Das ist alles jetzt geändert, Dank der gene-editing-tool CRISPR, mit denen man menschliche Gene ausgeschaltet werden können in beliebiger Kombination mit Leichtigkeit. Obwohl keine Genom-weite Karte ist noch verfügbar, frühe Arbeit zeigt, dass die gleichen Prinzipien aufgedeckt, die in Modellorganismen auch auf menschliche Gene. Dies ist bereits zu helfen, enthüllen die Funktion der weniger erforschten Gene des Menschen und deren Beziehungen zu Krankheiten. Und mit neue rechnerische Ansätze, es ist immer möglich, integrieren Sie die Erkenntnisse aus dem Modell-Organismen mit eingehenden menschlichen Daten zu erreichen, eine aufstrebende Blick auf weitere aussagekräftige Erkenntnisse über die Gesundheit von Genom-Informationen.
Genetische Interaktionen und Krebs-Therapie
Befreit von den normalen checks and balances, Krebszellen häufen Mutationen in Ihren genomen, und dies setzt Sie abgesehen von gesunden Zellen in einer Weise, die ausgenutzt werden können für die Therapie. Zu wissen, wie Gene interagieren in der Krebs hält Versprechen für die Entwicklung von selektiven Drogen, tötet nur kranke Zellen und lassen die gesunden unverletzt.
„Krebs ist eine genetische Erkrankung und letztlich die genetische Verkabelung einer Krebszelle ist ein Produkt von Mutationen, die auftreten, sein Genom und das wollen wir verstehen“, sagt Jason Moffat, ein co-Autor auf dem Papier und ein professor der molekularen Genetik in der Donnelly Centre, dessen Labor verwendet CRISPR zuordnen genetischen Wechselwirkungen in der Krebs-Zellen. „Mit CRISPR, können wir anfangen, systematisch zuordnen, wie Gene interagieren in der Krebs-Zell-Linien, die auf ähnliche Weise wie die Genetiker zugeordnet wurden genetische Interaktionen in Hefe“, sagt er.
Diese Arbeit hat das Potenzial, zu offenbaren, unterschiedliche Angriffspunkte für die verschiedenen Formen der Krankheit. Das Ziel ist es, ein Medikament zu finden, dass synergizes mit einer mutation, die nur in einer Art von Krebs. Das Medikament wäre dann tötet kranke Zellen genauer und mit weniger Nebenwirkungen als die Chemotherapie oder die Strahlentherapie.
Die Kenntnis der genetischen Interaktionen wird auch Aufschluss darüber, warum so viele zugelassene Krebsmedikamente nur bei einigen Patienten, und andere nicht.
„Wir können nicht denken, über Gene, die in isolation nicht mehr“, sagt Boone. „Wir haben zu Beginn der Suche an Varianten mehrerer Gene, die als wichtige Komponente der genetischen Krankheit, weil diese Kombinationen werden für verschiedene Menschen, und diese bestimmte Kombinationen können nicht nur zutiefst berührt Anfälligkeit für Krankheiten, aber Sie wird wahrscheinlich diktieren neue personalisierte Therapien.“