Beatrice H. Hahn, MD, professor für Medizin und Mikrobiologie an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania und Ihre Kollegen haben die Untersuchung der Herkunft von HIV-1 in nicht-menschlichen Primaten für Jahrzehnte. Sie hatte entdeckt, dass simian-Immundefizienz-Viren (SIV) infiziert wild lebenden Schimpansen und gorillas sprangen die Arten-Barriere zum Menschen auf vier Gelegenheiten, von denen hervorgebracht, die AIDS-Pandemie. Zu verstehen, wie diese Viren übertragen werden, die innerhalb und zwischen den Arten offenbaren kann Hinweise für neuartige Impfstoff-Strategien in den Menschen.
HIV-und SIV infizieren und töten Immunzellen genannt CD4 T-Zellen, ein Prozess, der letztlich zu AIDS. Publishing in dieser Woche in den Proceedings of the National Academy of Sciences, Hahn ‚ s lab und einem internationalen team von Mitarbeitern gefunden, die das CD4-oberflächenprotein, welches von HIV und SIV wie der rezeptor eingeben, immun-Zellen, sehr variabel unter wilden Schimpansen. Charakterisierung von fäkalen Proben von über 500 Schimpansen in Afrika südlich der Sahara, fanden Sie zu Ihrer überraschung, neun CD4-Varianten. Sie gingen auf zu zeigen, dass diese Vielfalt in der CD4 schützt Schimpansen aus Ihrem eigenen Stamm von SIV sowie potenziell gefährlich SIV durchgeführt, die von anderen Affen-Arten, auf denen Sie Beute.
SiV infizieren über 40 Primaten in Afrika südlich der Sahara und kann tödlich sein. Hahn-Gruppe zeigten in früheren Studien, die SIV-infizierte Schimpansen in der freien Wildbahn haben eine höhere Sterblichkeit als nicht-infizierten Schimpansen und entwickeln eine AIDS-ähnliche Krankheit, wie beim Menschen.
„CD4 bekannt ist, haben sich schnell in Primaten, aber der Grund dafür ist unklar geblieben,“ sagte Hahn. „Jetzt finden wir, dass Mutationen in der Schimpansen-CD4 reduzieren die Anfälligkeit für SIV-Infektion, die einen selektiven Vorteil zu Menschenaffen Lager diese CD4-Varianten.“
Um in den host-Zellen, die HIV-und SIV nutzen Ihre in äußerster Randlage, oder der Umschlag, glycoprotein zu binden, um die region in äußerster Randlage von den CD4-rezeptor. „Um dem entgegenzuwirken, werden Schimpansen haben sich verschiedene Mutationen in diesem CD4-Domäne, blockiert diese Interaktion,“, sagte co-Erstautor Ronnie Russell, Doktorand am Hahn-lab.
Das team fand heraus, dass diese Mutationen umfassen Aminosäure-Veränderungen in der Kontakt-Rückstände sowie der Zusatz von sperrigen Zucker-Moleküle, sogenannte Glykane, die an der CD4-Umschlag verbindliche Schnittstelle. „Glykane auf die Schimpansen-CD4-Zusammenstoß mit der Glykane auf die SIV-envelope, die behindert virus Eintrag in die Zelle“, sagte co-erste Autor Frederic Bibollet-Ruche, PhD, wissenschaftlicher Assistent professor für Mikrobiologie in Hahn ‚ s lab. Diese Art von glycan-glycan die Interaktion wurde nicht gesehen als ein anti-Virus-Mechanismus.
Im Gegensatz zu Schimpansen, Menschen Mangel Schutz-Glykane auf die virus-bindende Domäne des CD4-proteins. „Dies könnte auch erklären, unsere relative Anfälligkeit zu SIV cross-Spezies-Infektion, die stattgefunden hat mindestens ein Dutzend mal in den letzten hundert Jahren oder so“, sagte co-Autor Paul Sharp, PhD, ein evolutionärer Biologe an der University of Edinburgh.
Obwohl Schimpansen-SIV sind sehr unterschiedlich von Ihren menschlichen Kollegen, früheren arbeiten von der Hahn-Gruppe zeigten, dass Sie unerwartete Antikörper-kreuzreaktivität mit HIV an der Spitze, oder die Spitze, der Ihren Umschlag spike. Dieser Befund wurde die Möglichkeit angesprochen, dass die HIV-und SIV-Umschläge verwendet werden könnten, in Kombination zu konzentrieren, eine schützende Antikörper-Antwort auf diese konservierte epitope in einem Impfstoff.
„Das Verständnis, wie die Diversifizierung der Schimpanse CD4 wirkt sich auf die Struktur und Funktion des Schimpansen SIV-envelope hat praktische Auswirkungen für die AIDS-Impfstoff-Entwicklung“, sagt co-Autor George Shaw, MD, PhD, professor für Medizin und Mikrobiologie an der Penn.
Das Forschungs-Konsortium durchgeführt hat, diese Arbeit umfasste primatologists gewidmet der Erhaltung der Schimpansen. „Die vielen Proben, die für unsere Mitarbeiter waren maßgeblich bei der Aufdeckung der tricks, die Schimpansen verwenden, um abzuwehren SIV“, sagte Hahn. „Letztlich kann dies helfen, in der Gestaltung von besseren HIV-Impfstoffen. Es ist eine lange gedreht, aber es hat sicherlich brachten wir alle unsere arbeiten auf die Biologie und evolution des Affen Vorläufer von HIV-Kreis.“