Cohesin ist ein protein-Komplex, das wichtig für die Chromosomen-segregation in sich teilenden Zellen. Den letzten Beweis schlägt vor, dass es spielt auch eine wichtige Rolle in 3-D-Genom-Architektur, welche Falten wie origami und reguliert wesentliche zelluläre Prozesse, Genexpression, DNA-Replikation und DNA-Reparatur. Cohesin-Mutationen wurden identifiziert, die in einigen Arten von Krebs und seltene Krankheiten bezeichnet als cohesinopathies. In einem Papier veröffentlicht in Cell Reports, die Chromosome Dynamics Group an der spanischen Nationalen Krebsforschungszentrum (CNIO), geführt von Ana Losada, beschreibt neue Funktionen von cohesin in embryonale Stammzellen der Maus, die helfen könnten, zu verstehen und gegen die Ursachen dieser Erkrankungen.
Cohesins und Pluripotenz
Cohesin hat zwei Varianten, die entweder SA1 oder SA2. Während das gen kodiert SA2 zeigt eine hohe mutationsraten in bestimmten Arten von Krebs, wie Blasenkrebs, akute myeloische Leukämie oder ein Ewing-Sarkom, mutationsraten SA1 sind viel niedriger.
Im Jahr 2018, eine Studie, die von der Losada-led-Gruppe und dem team unter der Leitung von Marc Marti-Renom auf die Nationale Mitte für Genom-Analyse-Zentrum für Genomische Regulierung (CNAG-CRG) offenbart die unterschiedlichen Rollen von jeder Variante in humanen epithelialen Zellen. Nun, die Forscher am CNIO haben einen weiteren Schritt unternommen, um zu bestimmen, welche Rolle jede Variante spielt in der eigenartigen Genom-Architektur von embryonalen Stammzellen, das heißt, die pluripotente Zellen, die produzieren können alle Zelltypen des adulten Organismus.
Studium-Maus-embryonalen Stammzellen ähnlich wie embryonale Stammzellen—Losada und Ihr team bei CNIO publizierten Ergebnisse in Cell Reports, die zeigen, wie cohesin-SA1 trägt zur Differenzierung der verschiedenen Regionen (TADs), in denen das Genom ist organisiert. Cohesin-SA2 hilft, regulieren die expression von Genen, die eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Pluripotenz von Stammzellen Pluripotenz ist die Eigenschaft, die es ermöglicht, Stammzellen entstehen alle Zelltypen, aus denen sich der Erwachsene Organismus.
„Die Bestätigung, dass das, was wir beobachtet haben, in menschlichen Zellen tritt auch in so unterschiedliche Zelltypen wie embryonale Stammzellen der Maus war wirklich wichtig für uns“, sagt Losada, entsprechenden Autor der Studie. Darüber hinaus ist die Studie liefert Beweise für eine neuartige Rolle cohesin in der Struktur von embryonalen Stammzellen. „Wir haben zum ersten mal gezeigt, wie cohesin trägt die 3-D-Organisation der Polycomb-domains“, fügt Sie hinzu.
Im Rampenlicht der Krebsforschung
Polycomb-Domänen sind 3-D-Genom-Strukturen, die existieren nur in der embryonalen Stammzellen, als wäre es ein extra Falten im origami, Ihr Genom, das fehlt in der differenzierten Gewebezellen. Diese Regionen zeichnen sich durch die Anwesenheit von polycomb-komplexe, sind unerlässlich, um zu verhindern, dass die expression von Genen, die Proteine mit spezifischen Funktionen in der embryonalen Entwicklung. Polycomb-komplexe, dann sind beteiligt an der repression von Genen, die sonst Initiierung von Zelldifferenzierung. Die Studie ergab, dass cohesin-SA2 vorhanden ist, in diese Regionen zu, wo es bewahrt eines der Proteine der polycomb-Komplex.
„Wenn die Höhe der cohesin-SA2 in den Zellen zu verringern, Polycomb protein-Ebene in den entsprechenden chromatin-Domänen verringern“, sagt Ana Cuadrado, der ersten co-Autor und co-entsprechenden Autor der Studie. „Damit Chromosom Faltung löst und die expression von Gewebe-spezifischen Genen ist auch nicht richtig, zum schweigen gebracht. Stammzellen nicht mehr pluripotent und können nicht richtig arbeiten.“
Darüber hinaus Polycomb-domains im Fernen chromosomale Regionen, sogar in verschiedenen Chromosomen, die miteinander interagieren und dadurch Erleichterung der gen-repression. In Beibehaltung der polycomb-Proteine, cohesin-SA2 fördert solche Interaktionen. „Wir haben nicht erwarten, dass cohesin-SA1 gerade die entgegengesetzte Funktion, verhindert, dass diese Kontakte“, sagt Daniel Giménez -, Bioinformatik-Experte bei der das Chromosom Dynamics Group und der erste co-Autor der Studie.