Seit dem Abschluss der bahnbrechenden Menschlichen Genom-Projekts im Jahr 2003 haben Forscher herausgefunden änderungen an Hunderten von Orten in der DNA, sogenannte genetische Varianten, assoziiert mit psychiatrischen Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störung und Schizophrenie. Nun, neue Erkenntnisse aus einer großen Studie verlinkt hat viele dieser Veränderungen in der DNA Ihrer molekularen Wirkung im Gehirn, enthüllen neue Mechanismen von Krankheiten.
In die neuen Papiere veröffentlicht in Science, UCLA Forscher und Mitarbeiter aus mehr als einem Dutzend Institutionen aus der ganzen Welt bieten die größte datasets auf die molekulare Funktionsweise des Gehirns. Die gewonnenen Erkenntnisse liefern eine roadmap für die Entwicklung einer neuen generation von Therapien für psychiatrische Bedingungen.
„Diese Arbeit stellt mehrere fehlende Glieder notwendig für das Verständnis der Mechanismen von psychiatrischen Erkrankungen“, sagt Dr. Daniel Geschwind, ein senior-Autor auf zwei der neuen Papiere, und der Gordon und Virginia MacDonald Distinguished Professor of Human Genetics, in der David Geffen School of Medicine an der UCLA.
Andere Institutionen, die Zusammenarbeit auf die neuen Papiere: University of California, San Diego; die Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Yale University, University of North Carolina, Chapel Hill; University of Chicago, Duke University, Johns Hopkins School of Medicine, SUNY Upstate Medical University und der Central South University in China.
Während des letzten Jahrzehnts haben die Wissenschaftler die genetischen Studien von Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen, Vergleich der Ergebnisse auf gesunde Personen, Gene zu finden, die verschiedene Sequenzen, in denen mit der Krankheit. Oft, jedoch, Ihre Erkenntnisse führten zu mehr Fragen als Antworten. Wissenschaftler nicht nur herausgefunden Genen in Verbindung mit den Krankheiten, Sie konnte auch Hunderte von Bereichen der DNA zwischen Genen, die sogenannten regulatorischen DNA -, dass auch schien, um eine Assoziation.
Wissenschaftler wissen, dass diese DNA-Abschnitte Steuern können, Wann, wo und wie werden Gene ein-und ausgeschaltet, in vielerlei Hinsicht. Jedoch, um herauszufinden, welche „regulatorische Regionen“ Einfluss auf die Gene— und somit die RNA und Proteine, kodiert durch die Gene— ist nicht einfach.
Im Jahr 2015, das Forscher von 15 Institutionen im ganzen Land, einschließlich der UCLA, kamen zusammen in die PsychENCODE Konsortiums zu studieren im detail das Gehirn die regulatorischen DNA. Einem früheren Projekt, bekannt als KODIEREN, die bereits aufgedeckt hatte, die Rollen, die regulatorischen DNA-Abschnitte, aber es war klar, dass diese vielleicht anders im Gehirn als andere Organe. Die PsychENCODE analysiert hat nicht nur genetische Varianten verbunden mit psychiatrischen Erkrankungen, aber auch Muster von RNA und Proteinen in 2,188 Gehirn-bank-Proben von gesunden Individuen und Personen mit einer psychiatrischen Störung.
In einem neuen Papier, Geschwind und Mitarbeiter beschreiben diese neuen Daten, die hilft zu erklären, die Rollen von Zehntausenden von teilen der regulatorischen DNA auf RNA und Proteine im Gehirn. Die Daten zeigt auch, welche Gene sind die meisten oft ausgedrückt in der gleichen Zeit wie jeder andere, was auf neue biologische Prozesse und Signalwege. Das dataset—im wesentlichen ein detailliertes Modell der inneren molekularen Funktionsweise des menschlichen Gehirns—, ist jetzt öffentlich zugänglich auch als Ausgangspunkt für andere Forscher mine Mechanismen der Krankheit und mögliche Angriffspunkte.
„Diese Ressource ist so groß, dass Sie können starten, indem Sie eine interessante Krankheit-verbundenen genetischen Variante und beginnen zu Graben in, und entdecken Sie, wie es schlägt in die molekularen Netzwerke im Gehirn,“ sagte Geschwind. „Die robusten Daten dieser Bereich bietet die Grundlage für unzählige neue Studien.“
In einem zweiten Papier, Geschwind, ersten Autor Dr. Michael Gandal, assistant professor der Psychiatrie und der biobehavioral Wissenschaften an der Geffen School of Medicine und anderen Mitarbeitern verwendet, die neuen Daten zu schauen, wie speziell RNA-Moleküle sind falsch reguliertes—entweder auf höheren Ebenen, untere Ebenen, oder in der veränderten Konformationen— bei Autismus-Spektrum-Störung, Schizophrenie und bipolare Störung.
Mit nahezu 1.700 Gehirn-bank-Proben, die Forscher zeigte Tausende von RNA-Molekülen, die entweder gespleißt anders— mit verschiedenen Abschnitte des genetischen Materials—oder präsentieren auf höhere oder niedrigere Ebenen in den Gehirnen von Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen.
„Sie können nicht an das Gehirn unter dem Mikroskop und sehen erhebliche Unterschiede in diesen Störungen bei“ Gandal sagte. „Aber wir haben jetzt gezeigt, dass wenn Sie sich fein in Muster, wie Gene ausgedrückt werden, sehen Sie Wege, die eindeutig falsch reguliertes.“
Zu den überraschungen in der Daten— veränderte Ebenen der RNA verknüpft Nervenentzündung und das Gehirn, immun-Zellen zeigten sehr unterschiedliche Flugbahnen bei Menschen mit Schizophrenie, Autismus-Spektrum-Störung und bipolare Störung.
Darüber hinaus zeigte die Studie, dass die Bedeutung der Blick auf die einzelnen Zelltypen im Gehirn beim Parsen der neuen RNA-Daten— in einigen Fällen alternativ Gespleißte RNA war mit Krankheit, aber nur, wenn die RNA wurde in bestimmten Zelltypen und andere nicht.
Schließlich werden neue Gene, die verwickelt waren in die Krankheiten auf der Grundlage der RNA-Ergebnisse; fünf waren mit Autismus-Spektrum-Störung, 11, bipolare Störung, und 56 Schizophrenie.
Einmal die Daten ist vor allem wichtig als Ausgangspunkt für zukünftige Studien, die Forscher sagte.