Warum haben manche Krebsarten kommen Sie zurück? Manchmal kann eine Behandlung effektiv zu beseitigen Krebszellen nachweisbar Ebenen, aber, wenn die Behandlung beendet, der Krebs kann zurückkehren. Dies ist der Fall der chronischen myeloischen Leukämie mit Medikamenten behandelt, bekannt als Tyrosin-kinase-Hemmer. Diese Medikamente haben sich dramatisch verbessert die klinischen Ergebnisse und der generierten beispielloser rate von vollständigen Antworten-und langfristig überleben. Um diese Ergebnisse zu erreichen, müssen die Patienten nehmen das Medikament für den rest Ihres Lebens.
„Klinische Studien testen die Wirkung von absetzen der Droge haben gezeigt, dass mindestens die Hälfte der Patienten eine behandlungsfreie remission, aber in der anderen Hälfte der Krebs zurück“, sagte Dr. Daniel Lacorazza, außerordentlicher professor der Pathologie & Immunologie an der Baylor College of Medicine und principal investigator in der Experimentellen Immunologie & Hämatologie-Labor an der Texas-Kinderklinik. „Wir denken, dass ein Rezidiv Auftritt, weil Tyrosin-kinase-Inhibitoren beeinflussen die meisten chronischen myeloischen Leukämie-Zellen, aber nicht die Leukämie-Stammzellen. Es ist wie das entfernen der Baum, sondern dass die Wurzeln, die sprießen neue Triebe.“
Leukämie-Stammzellen sind eine schwer fassbare, kleine Zellpopulation, initiiert und aufrecht erhält Leukämie. Stammzellen regenerieren kann, über eine schlecht verstanden Mechanismus der Selbsterneuerung und geben Sie den Pfad der Entwicklung, die Anlass zu neuen Leukämie-Zellen. Lacorazza und seine Kollegen denken, dass Hinweise auf treatment-free remission gefunden werden könnten, die in diesem wenig bekannten, selbst-Erneuerungs-Mechanismus.
„Die Ergebnisse der Droge absetzen Studien legen nahe, dass eine Heilung nicht möglich sein kann, mit Tyrosin-kinase-Hemmer allein. Wir denken, dass neue Durchbrüche in der chronischen myeloischen Leukämie-Therapie kann sich aus der Identifizierung neuer Mechanismen der Leukämie-Stammzell-Selbsterneuerung und die Entwicklung von Medikamenten, die gezielt an diesen Mechanismen“, sagte Lacorazza, die auch Mitglied der Dan-L Duncan Comprehensive Cancer Center am Baylor.
Patienten-Konsens unterstützt die Suche nach neuen Behandlungen für Leukämie-Stammzellen, die zu beseitigen, die Leukämie, ohne die Droge zu nehmen, für das Leben und die Verwaltung von Nebenwirkungen. Behandlungsfreie Remissionen würde auch eine Verringerung der emotionalen und finanziellen Belastungen in einer wachsenden Bevölkerung mit chronisch-myeloischer Leukämie Patienten lebenslange Therapie.
Entwirren Anhaltspunkte leukemia stem cell self-renewal
Lacorazza und seine Kollegen wollten zu verbessern Ihr Verständnis von, wie Leukämie-Stammzellen sich selbst erneuern. Ihr Ziel war es, zu identifizieren, einen Schritt im Prozess, die manipuliert werden könnten, zu führen, um die Beseitigung von Leukämie-Stammzellen und der Vermeidung von Rezidiven.
„In meinem Labor arbeiten wir mit dem Maus-Modelle zur Untersuchung der Leukämie-Stammzell-population in der chronisch myeloischen Leukämie. Insbesondere haben wir untersucht die Rolle von KLF4 spielt auf Leukämie-Stammzellen selbst erneuern“ Lacorazza sagte.
KLF4, oder Krüppel-like factor 4 ist ein Transkriptionsfaktor bekannt zu werden, unbedingt in die selbst-Erneuerung von anderen Zelltypen, wie embryonale Stammzellen, und auch in anderen Arten von Krebs.
„Wir haben festgestellt, dass das entfernen des KLF4-Gens von Leukämie-Stammzellen in unserem Maus-Modell führte zu instabilen Stammzellen, wurden spontan verloren geht und dadurch die Mäuse blieb frei von Leukämie,“ Lacorazza sagte. „Wir haben damals auch molekulare Studien, um zu erforschen die Mechanismen, die hinter diesem Ergebnis. Eine große Veränderung in der Abwesenheit von KLF4 wurde eine Steigerung in der Produktion der kinase DYRK2, ein Enzym involviert in protein-Stabilität, Kontrolle des Zellzyklus und der Apoptose (programmierter Zelltod).“
Die Ergebnisse zeigten, dass die KLF4 fördert das Fortschreiten der Krankheit in diesem Maus-Modell durch die Unterdrückung der Produktion der DYRK2 Enzym. Die Ergebnisse auch vorgeschlagen, dass es möglich war, dass genau das Gegenteil, erhöhen die Produktion von DYRK2 Enzym, würden verringern oder hemmen die Leukämie-Stammzellen überleben und die Selbsterneuerung.
Suchen, übersetzen diese Ergebnisse in der Klinik, in der die Forscher gesucht für eine mögliche pharmakologische Mittel zur Verbesserung der Stabilität der DYRK2 Enzym. Die Suche der Literatur offenbart einen möglichen Weg, dieses Ziel zu erreichen. Sie fanden heraus, dass vitamin K3 hemmt SIAH2, ein Enzym, das eine Rolle bei der degradation von DYRK2.
„Wir vermuten, dass, wenn wir gehemmt SIAH2 mit vitamin K3, würden wir verhindern oder verringern den Abbau von DYRK2, und daher wahrscheinlich erhöhen das Niveau der DYRK2, die auslösen würde inhibition auf das überleben und die Selbsterneuerung von Leukämie-Stammzellen,“ Lacorazza sagte.
Die Forscher testeten diese Strategie in der chronischen myeloischen Leukämie-Zelllinien in der Maus-Modell und in der patientenproben in das Labor. Die Ergebnisse waren ermutigend. Sie sahen, dass die Behandlung mit vitamin K3 erhöht, DYRK2 und behindert den ausbau der Leukämie-Stammzellen.
Suche nach dem richtigen Medikament
„Vitamin K3 kann für den Menschen giftig. Obwohl aus unserer Sicht vitamin K3 ist nicht das Medikament zur Behandlung von Leukämie-Stammzellen, hat es sich erwiesen, das Konzept, dass eine Stabilisierung der DYRK2 Enzym könnte helfen bei der Beseitigung der leukämischen Stammzellen-Bevölkerung,“ Lacorazza sagte.