ALS Forscher am New York Genome Center (NYGC) Einsatz neuer Technologien für das mapping von gen-expression im Rückenmark Proben, liefern neue Einblicke in die Mechanismen, die dazu beitragen, der Erkrankung und progression der ALS-Patienten.
In einer globalen Zusammenarbeit, inklusive Wissenschaftler an der Simons-Stiftung Flatiron-Institut in New York, die Wissenschaft für das Leben Laboratory und des KTH Royal Institute of Technology in Schweden, und der New York University, Forscher an der NYGC Zentrum für Genomik für Neurodegenerative Erkrankungen (CGND) verwendet räumliche transcriptomics, kombiniert mit neuartiger theoretischer Ansatz, um die gen-expression von Messungen im Laufe der Zeit und Raum für die Nähe zu 12.000 Gene im Rückenmark. Das Ergebnis ist eine neue, mehrdimensionale gen-expression atlas, die höchste detail und Maßstab und bietet eine bisher nicht verfügbare Sicht auf den Krankheitsverlauf bei ALS.
In einer neuen Studie in Science, die Forscher beschreiben, wie sich die raumzeitliche expression der gene atlas deckt die frühen Veränderungen ALS Erkrankung nicht erkennbar, mit herkömmlichen sequenziertechnologien. Die Wissenschaftler entwickelten neuen rechnerische Ansätze zeigen, dass Krankheit-gesteuerte änderungen in der Tätigkeit vieler Signalwege, die in allen Zelltypen im zentralen Nervensystem, die sich offenbaren können, neuartige Ziele für die Gestaltung von Therapeutika und Diagnostika.
Was macht diese Studie einzigartig von früheren Transkriptom-profiling-Forschung ist die Methode, die verwendet von den Wissenschaftlern, die Räumliche Transcriptomics, das erzeugt RNAseq-profile, die an vielen Orten in einem gewebeschnitt gleichzeitig. So, das team war in der Lage zu erfassen genau dort, wo im Gewebe nahezu jedes gen exprimiert wird. Die Forscher untersuchten vier Zeitpunkte im Krankheitsverlauf, von der frühesten Erwachsenenalter zu Ende Bühne in einem Mausmodell der ALS. Darüber hinaus post-mortem-Rückenmarks-Proben von ALS-Patienten untersucht wurden.
„Räumliche Transcriptomics ermöglicht es uns, für die erste Zeit, um wichtige Einblicke in die gen-expression in einzelnen Zelltypen, während Sie in Ihrer natürlichen vielzelligen Kontext“, erklärt Hemali Phatnani, Ph. D., Direktor der NYGC ist CGND, senior-Autor der Studie. „Es ermöglicht beispiellose Verteidigung der Zelle-zu-Zell-Interaktionen, so dass wir nun untersuchen und erforschen bestimmter Bahnen in ALS wo etwas falsch läuft, wo und in welchen Zelltypen Dysfunktion ist erste gesehen, und wie diese erstreckt sich durch das Rückenmark.“
Die Wissenschaftler haben diese mehrdimensionale gen-expression atlas zur Verfügung als eine Ressource für die Forschung über die interactive data exploration portal. Sie glauben, dass die Studie kann einen Rahmen für die weitere Kartierung des zentralen Nervensystems und der Art der Dysfunktion, zu Hilfe-Forschung nicht nur ALS, sondern auch andere neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit.
Die Laufenden Erkenntnisse, die wir von diesem umfassenden, Raum-Zeit -, Transkriptom-wide gene expression datasets werden von entscheidender Bedeutung für das Voranschreiten Verständnis ALS, einer komplexen neurodegenerativen Erkrankung ohne klare Ursache oder das Heilmittel bekannt. Mehr als 200.000 Menschen weltweit Leben mit ALS, auch bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit, die in der Regel manifestiert sich zuerst in den distalen Muskeln einer einzelnen Extremität, und breitet sich dann im ganzen Körper, bis hin zur völligen Lähmung und Tod. Die Durchschnittliche Lebenserwartung einer person mit ALS ist etwa zwei bis fünf Jahre ab dem Zeitpunkt der Diagnose.
In Ihrem Papier, „Raum-Zeitliche Dynamik der Molekularen Pathologie in Amyotrophe Lateralsklerose,“ das team gesammelt 76,136 räumliche gen-expression von Messungen (SGEMs) von 1,165 Maus-gewebeschnitte und 61,031 SGEMs von 80 menschlichen Gewebeschnitten (für Kontext, der nächstgrößere, vergleichbare räumlich aufgelöst transcriptomics Studien betrachten nur etwa ein Dutzend Gewebe Abschnitte zu einem Zeitpunkt). Durch die Kombination der Daten aus einer Vielzahl von Gewebe-Abschnitten, die Forscher waren in der Lage zu erkennen, die Ausdruck von Nähe zu 12.000 Genen gleichzeitig über das Gewebe der region untersucht werden. Dies ist das erste mal, dass solch eine räumlich aufgelöste Ansatz wurde verwendet, um zu studieren, ALS in dieser Tiefe und Größe.
„Auch wenn es die motorischen Neuronen, die besonders anfällig sind, ALS in der benachbarten Zellen, die Sie umgeben und die motorischen Neuronen, die spielen auch eine Rolle in der Krankheit,“, sagte co-Erstautor, Silas Maniatis, Ph. D., leitender Wissenschaftler an NYGC ist CGND verbunden. „Unsere Forschung konzentriert sich auf das Verständnis, wie krankheitsverursachende Mutationen stören die Funktion der beiden neuronalen und nicht-neuronalen Zellen, und wie gestört Interaktionen zwischen den verschiedenen Zelltypen des Nervensystems Laufwerk-motor-neuron loss in ALS. Räumliche Transcriptomics und die damit verbundenen computational tools, die wir entwickelt, in dieser Studie geben uns einen herrlichen Blick auf diese Prozesse. Vielleicht noch wichtiger ist, diese Kombination von Technologien und experimentelle Ansätze bieten einen Rahmen für das Verständnis anderer Erkrankungen des Nervensystems.“
Entsprechende Autoren auf der Studie sind: Joakim Lundeberg, Ph. D., dessen Labor entwickelte die Räumliche Transcriptomics Methode, und ist Leiter der Abteilung Gen-Technologie am KTH Royal Institute of Technology und Direktor des Genomik-Plattform am SciLifeLab, eine institution zur Förderung der molekularen Biowissenschaften in Schweden; und Richard Bonneau, Ph. D., Professor of Biology, Computer Science und Data Science, New York University, und den Anführer der Gruppe für Systembiologie am Zentrum für Computational Biology an der Simons-Stiftung Flatiron Institut, wer führte das team in der Ausarbeitung neuer computergestützter Verfahren zur Analyse der atlas-Daten.
„Die Studie ist ein schönes Beispiel, dass „Geographie“ Angelegenheiten, d.h., in der Lage, räumlich position subtile Genaktivität änderungen und verknüpfen diese ersten Schritte in die Krankheit. Ein zusätzlicher Vorteil ist, dass die Informationen ja auch in einem datengesteuerten Art und Weise mit der fülle von Informationen, die von Transkriptom-weiten-Technologien in-situ„, sagte Dr. Lundeberg.