Hypophosphatasia (HPP) ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung. Die Häufigkeit schwerer Krankheitsverläufe ist schätzungsweise 1:100 000: Ein Mangel des Enzyms phosphatase resultiert in ungenügender Mineralisierung der Knochen und damit zu schweren Skelett-Fehlbildungen. Der Verlauf der Krankheit variiert stark—je früher der Beginn der Erkrankung ist, desto schwerer sind die Symptome und Beschwerden. Säuglinge betroffen, bei denen die Krankheit tritt vor dem Alter von 6 Monaten oft sterben und in einem sehr frühen Alter, in der Erwägung, dass die Symptome sind manchmal weniger ausgeprägt, wenn sich die Krankheit später.
Eine Langzeit-Enzym-Ersatz-Therapie, die mit asfotase alfa (Handelsname Strensiq) ist zum ersten mal vorgesehen zu behandeln, die Ursache der Krankheit, d.h. der Mangel des Enzyms, in der Patienten mit HPP. Zuvor, symptomatische Behandlung die einzige option war. Ein Medikament für die Behandlung von seltenen Krankheiten (orphan-drug), asfotase alfa wurde zunächst ausgeschlossen von der wissenschaftlichen Bewertung ein zusätzlicher Vorteil. Mit einem jährlichen Umsatz von mehr als 50 Millionen Euro, asfotase alfa verloren hatte, diesen besonderen status und Ihr zusätzlicher nutzen wurde untersucht, die mit einer frühen nutzenbewertung von Arzneimitteln gemäß AMNOG) das Deutsche Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Die dossier-Bewertung ergibt sich ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Kleinkinder, bei denen die Erkrankung vor dem Alter von 6 Monaten. Aufgrund fehlender Daten, Vorteile und Nachteile für andere Patienten-Gruppen bleibt unklar.In seinem dossier, das Medikament Hersteller angegeben zwei single-arm-Studien auf die Behandlung von Säuglingen mit asfotase, die nur zwei Ergebnisse (Gesamtüberleben und respiratorische Funktion). Er verglich Ihre Ergebnisse mit den Ergebnissen von einigen medizinischen Unterlagen von Patienten, die noch nicht behandelt worden, mit asfotase. Die beobachteten Unterschiede in der überlebenszeit zwischen den beiden Komparator-Gruppen sind so groß, dass Sie zugerechnet werden kann ausschließlich zu den bestehenden confounder: Weitere Kinder sind wahrscheinlich, um zu überleben unter Behandlung mit asfotase, als ohne.
„Kleinkinder, in denen die Krankheit Auftritt, bis zum Alter von 6 Monaten sind die erwarteten Vorteile aus der Behandlung mit dem Medikament—besser-Kuren als bisher möglich sind. In Anbetracht der großen Belastung der Krankheit, besonders bei Kindern und Jugendlichen, betroffene verdient hätte, eine bessere studiensituation und sorgfältige Analysen der Daten“, sagt Katharina Biester, Bereichsleiter im IQWiG Drogen-Bewertung Abteilung.
Vergleich mit historischen Kontrollgruppen
Der Hersteller sein dossier zeigt Daten von zwei kleinen single-arm-Studien (2008-2016) mit asfotase alfa Behandlung von insgesamt 80 Säuglinge in denen die Krankheit aufgetreten ist, bis zum Alter von 6 Monaten: 11 Kinder waren ? 36 Monate und 69 wurden ? 5 Jahre alt. Der Hersteller verglichen die Ergebnisse mit historischen Daten, die auf eine symptomatische Behandlung ohne asfotase alfa basiert auf Krankenakten von 48 Neugeborenen mit perinataler oder infantile hypophosphatasia: zum Zeitpunkt der Datenerhebung (2012-2013), 35 Patienten mit medizinischen Unterlagen bereits gestorben und 13 noch am Leben waren. Die Patienten wurden geboren zwischen 1970 und 2011 und die Diagnose-phase dauerte drei Jahrzehnte.
Jedoch, abgesehen von der primären Endpunkte „Gesamtüberleben“ und mehrere operationalisierungen definiert, die für die Erfassung der respiratorischen Funktion, die Studie untersuchte keine anderen Ergebnisse auf der Grundlage der medizinischen Unterlagen. Die Patienten, die in der Aufnahme erhielt sowohl medikamentöse und nicht-medikamentöse unterstützende Maßnahmen.
Unzureichende Verarbeitung der Studiendaten
Die Bearbeitung der Studie-Daten aus dem Hersteller-dossier ist nicht transparent und macht es somit schwierig, um daraus einen konkreten zusätzlichen nutzen. So ist der Anteil der Patienten mit perinataler Ausbruch der Krankheit bleibt unklar. Darüber hinaus widersprüchlich, in einigen Fällen sogar widersprüchliche Informationen auf die gleichen Daten gefunden werden können, die an verschiedenen Punkten im dossier. Die Tatsache, dass der Hersteller bisher keine systematische Suche auf den entsprechenden Komparator-Therapie (best supportive care, BSC), ohne Begründung ist wissenschaftlich fragwürdig, da dieser Ansatz könnte dazu führen, unvollständige Untersuchung pool.
Allerdings, der Effekt auf das Gesamtüberleben ist mindestens so klar, dass es nicht allein zurückzuführen auf einen möglichen bias. Aus diesem Grund IQWiG-Forscher nicht nur gesucht für zusätzliche relevante Daten auf dem entsprechenden Komparator-Therapie für die Bevölkerung von Neugeborenen mit perinataler oder infantile HPP, aber auch geschätzt, dass der Anteil der Patienten mit perinataler Ausbruch der Krankheit auf der Grundlage der Informationen, die in der Studie dargestellten Dokumente.
Zusatznutzen nur für eine Gruppe von Patienten
Insgesamt sind die Unterschiede zwischen den Komparator-Gruppen zugerechnet werden kann ausschließlich zu anderen confounder: Mehr Kleinkinder, bei denen die Krankheit tritt vor dem Alter von 6 Monaten überleben unter der Behandlung mit asfotase. Jedoch, aufgrund der schwachen Beweislage die Ergebnisse sind möglicherweise voreingenommen, wodurch Sie nicht mehr als einen Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von asfotase alfa gegenüber dem entsprechenden Komparator-Therapie BSC bei Neugeborenen mit perinataler oder infantile hypophosphatasia.
Wie der Hersteller entweder übermittelt keine Daten an allen (für Säuglinge mit der Krankheit auftreten, von 6 Monate alt) oder keine geeigneten Daten (für Kinder ab 5 Jahren, Jugendliche, Erwachsene mit perinatale, infantile oder juvenile Erkrankung) für die anderen Patientengruppen in den zugelassenen therapeutischen Indikation ein Zusatznutzen ist nicht bewiesen für diese Patienten.
Eine bessere Studie, die Daten für eine bessere Versorgung
Den Abschluss des nutzen-Analyse folgt die Bewertung der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) nach der Zulassung im Jahr 2015: Allerdings, die Nachfrage nach weiteren Beweise, um zu sicheren, angemessenen und wirtschaftlichen Versorgung für die betroffenen wurde nicht erreicht.
Daher kein Zusatznutzen abgeleitet werden können, für die Mehrheit der betroffenen (Altersgruppe fünf Jahre und älter). Die rechtlich angenommen Zusatznutzen für orphan drugs kommt zusammen mit unzureichenden Daten auch in diesem Fall. Wie alle anderen neuen Wirkstoffe, orphan-Arzneimittel sollten daher zu einer frühen nutzen-Bewertung bereits zum Zeitpunkt des Zugangs zum Markt.
Die kleinen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) auf die Altersgruppe von 13 Jahren und älter vorgestellt, die vom Hersteller nicht für dieses dossier Bewertung aufgrund fehlender übereinstimmung mit der Genehmigung. Aber es zeigt sich wieder einmal, dass RCTs können auch durchgeführt werden, die für die Beurteilung von seltenen Krankheiten. Mit einer angemessenen Dosierung und mehr Teilnehmer der Studie, wäre es wahrscheinlich möglich gewesen, die zu einem zuverlässigeren Ergebnis auf den Mehrwert und damit für die medizinische Versorgung, denn allein in Deutschland gibt es potenziell über 1000 Patienten mit HPP unter denen der gesetzlichen Krankenversicherung.
G-BA entscheidet über den Umfang der zusätzlichen Vorteil