Entzündung ist die Alarmanlage, indem Sie die Zellen der ersten Reaktion auf mögliche Gefahr. Aber im übermaß, kann die Entzündung tödlich sein. In der neuen Forschung aus dem Programm in Zelluläre und Molekulare Medizin (PCCM) am Boston Children ‚ s Hospital, Wissenschaftler haben entdeckt, dass disulfiram, ein von der FDA zugelassenes Medikament Häufig verwendet für die Behandlung von Alkoholismus, Blöcke ein-Schlüssel-gatekeeper-Proteine, die in Entzündung.
Die Aktivierung des proteins, gasdermin D, ist der Letzte gemeinsame Schritt in den Prozess der entzündlichen Zelle Tod, oder pyroptosis, und die daraus resultierende Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen, sehen wir in vielen schweren Bedingungen, einschließlich sepsis. In Maus-Studien, behandelten Tiere mit disulfiram nicht entwickeln tödliche sepsis im Vergleich zu unbehandelten Tieren. Diese Ergebnisse wurden veröffentlicht in einem Papier in der Natur-Immunologie.
„Diese Forschung Entdeckung ist zufällig sehr aktuell, da heute die meisten Leute denken, dass die klinische Verschlechterung von COVID-19-Patienten wird vermittelt durch einen Zytokin-Sturm, oder die übermäßige Freisetzung von entzündlichen Moleküle“, erklärt Judy Lieberman, MD, Ph. D., co-senior investigator der Studie, die zusammen mit Hao Wu, Ph. D., auch in der PCMM und professor der strukturellen Biologie an der Harvard Medical School.
„Obwohl es eine Menge von Interesse, es wurden nicht alle bona fide-gasdermin D-Hemmer“, sagt Wu. „Wir abgeschirmt Tausende von Substanzen und fand, dass die, gearbeitet am besten—disulfiram—ist bereits auf dem Markt, ist preiswert, hat eine 70-jährige Geschichte von Drogen-Sicherheit, und könnten eingesetzt werden, ziemlich schnell.“
Die Kaskade zu Zelle Entzündung
Wenn einem eindringenden virus oder Bakterien geben Sie eine Zelle, löst er eine Entzündung erzeugen eine Kaskade von Ereignissen. Ein Schlüssel-Ereignis aufgerufen wird pyroptosis, oder eine feurige oder entzündliche Zelle Tod. In pyroptosis, der Membran der Zelle buchstäblich explodiert, ist die Freigabe von entzündlichen Moleküle, wie interleukin-1, wodurch Fieber.
In einem Papier veröffentlichte in der Natur im Jahr 2016, Lieberman und Wu entdeckt, dass gasdermin D-Formen Membran Poren. Wenn diese Poren zu öffnen, entzündliche Moleküle, die spill aus der Zelle verursacht pyroptosis.
Zu viel Entzündung trägt zu Krankheiten beim Menschen, einschließlich sepsis, entzündlichen Darmerkrankungen, Gicht, diabetes Typ II, Herz-Kreislauf-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, und ist verantwortlich für seltene entzündliche genetisch bedingte Krankheiten.
„Wir wussten, dass gasdermin D ist der gatekeeper der Weg zu pyroptosis und verschütten von inflammatorischen Zytokinen“, sagt Wu. „Wenn wir finden konnten, eine Verbindung, die hemmen würde zu diesem Schritt, dass könnte ein attraktiver Angriffspunkt, um zu verhindern, dass pyroptosis, wenn es nicht notwendig war.“
Disulfiram beruhigt pyroptosis
Jun Jacob Hu, Ph. D., geschirmt mehr als 3.700 kleine Moleküle, die in der Wu-Labor suchen gasdermin D Inhibitoren. Er fand nur 22 aktive verbindungen und disulfiram war an der Spitze der Liste.
Als Nächstes das team studierte Mäuse, die Kranken mit sepsis. Sie beobachteten, dass disulfiram blockiert pyroptosis und seine explosive Freisetzung von entzündlichen Moleküle. Mäuse behandelten mit disulfiram überlebt zu haben, während diejenigen, die nicht erhalten Sie das Medikament starben an sepsis innerhalb eines Tages.
„Es wurden Hunderte von klinischen Studien zu suchen, um Medikamente zu stoppen, die sepsis und die überwältigende entzündliche Reaktion ohne Erfolg“, sagt Lieberman. Sepsis ist die führende Todesursache bei Kindern in der Welt und trägt zu etwa einem Drittel der Todesfälle bei hospitalisierten Erwachsenen.
„Wir hoffen, dass mit dieser neuen Entdeckung— Hemmung gasdermin D, ist in einer kritischen Lage, in der inflammatory pathway— könnten wir eigentlich eine Therapie, die funktionieren könnte“, fügt Lieberman.
COVID-19 Studien geplant
Das team ist nun auf der Suche, um diese Erkenntnisse zu COVID-19.
„Weil COVID-19 kann eine entzündliche Syndrom, das ist sehr ähnlich zu sepsis, Fragen wir uns, ob disulfiram kann verwendet werden zur Behandlung von schwer Kranken COVID-19-Patienten,“ sagt Wu. „Wir wissen aus einem kürzlich veröffentlichten Bericht, dass disulfiram hemmt auch ein coronavirus protease, eines der lebenswichtigen Proteine des virus verursacht COVID-19.“
Es gibt bereits Pläne in Ort, um zu studieren pyroptosis und coronavirus. Das ultimative Ziel ist der start einer klinischen Studie mit disulfiram in COVID-19 Patienten.