Immuntherapie-Forschung durch ein team von Tuskegee University Fakultät Wissenschaftler und Doktoranden, die—in Partnerschaft mit den Nationalen Instituten der Gesundheit—zeigt großes Versprechen in der Fähigkeit zu Programmieren und Immunzellen, die Krebszellen abzutöten und halt das Tumorwachstum in verschiedenen Arten von Krebs.
Diese Untersuchungsergebnisse sind im detail beschrieben in dem Artikel, „Mannose-rezeptor (CD206) Aktivierung von tumor-assoziierten Makrophagen verbessert die adaptive und angeborene Anti-Tumor-Immunantwort“, die erscheint, den 12. Februar-Ausgabe von Science Translational Medicine.
Krebsartige Tumoren entziehen Erkennung und Stärkung Ihrer eigenen Wachstum durch die Kooptation der körpereigenen Abwehrkräfte. Die neu entwickelten therapeutischen Ansatz stützt sich auf kleine Proteine, die sogenannten host defense Peptide—alte Teile unseres Immunsystems die Abwehrkräfte verwendet, die von Organismen abzuwehren, Bakterien, Viren und andere fremde Eindringlinge. Mit einem neuartigen Algorithmus, der erkennt, strukturelle ähnlichkeiten, Forscher haben entdeckt, dass kleine Abschnitte von Aminosäuren, die in einige dieser Peptide, die unverändert oder minimal verändert, über Organismen über Millionen von Jahren der evolution.
Die Tuskegee-team—angeführt von Clayton Yates, Ph. D., Direktor der Mitte für Krebs-Forschung und Jesse M. Jaynes, Ph. D. von der Hochschule für Landwirtschaft -, Umwelt-und Ernährungswissenschaften, zusammen mit Forschern des NIH National Cancer Institute (NCI) und des National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) haben auch gezeigt, dass der Ansatz hat Potenzial für die Behandlung von anderen Krankheiten zusätzlich zu Krebs.
„Krebs im wesentlichen Gruben unsere körpereigenen Immunsystems, insbesondere Makrophagen, die normalerweise surround-und vernichten schädliche Bakterien—gegen uns, indem Sie die weißen Blutkörperchen in einem schützenden Kraftfeld,“ Yates erklärt. „Wir konnten zeigen, dass diese Makrophagen können neu programmiert werden, um Ihren ursprünglichen Zweck—die Bekämpfung der schädlichen Krebszellen statt Sie zu verteidigen.“
In den letzten Jahren Fortschritte in der Immuntherapie—die nutzen das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Krankheiten—angesammelt haben Schlagzeilen als ein potenziell mächtiges Werkzeug gegen den Krebs. Aber viele Krebsarten als „immunologisch kalt Krebserkrankungen“ reagieren Sie nicht auf Immuntherapien, einschließlich Medikamenten, den sogenannten checkpoint-Inhibitoren. Als Ergebnis, die Forscher Streben weiterhin neue und verschiedene Formen der Immuntherapie zur Bekämpfung dieser oft tödlichen Krankheiten.
„Das Feld der Immuntherapie hält sehr vielversprechend und hat bereits verändert die Krebstherapie Landschaft in unermessliche Möglichkeiten“, sagte NIH NCATS Direktor Christopher Austin, M. D. „Diese Ergebnisse zeigen einen möglichen neuen Weg, um das Immunsystem gegen Krebs und demonstrieren den Wert einer breiten, gemeinsamen Anstrengung, einschließlich der Prä-klinischen Studien wesentlich zum besseren Verständnis der biologischen Mechanismen, die im Spiel.“
Die Aufdeckung der Eintrittspunkt, um die Neuprogrammierung des Immunsystems
Vor einigen Jahren, Jaynes—ein Tuskegee Biochemiker, dessen Forschung auf Pflanzen und Ihre Erreger hat überspannt vier Jahrzehnte war das Studium der host defense Peptide und Ihre Rollen in der Infektions-Krankheiten des Menschen. Diese Peptide punch Löcher in den Zellmembranen von Bakterien. Jaynes konsequent sah Muster von kleinen Strecken von 10 bis 20 Aminosäuren dieser Peptide konserviert über viele Arten. Nach Jaynes ist dies wahrscheinlich bedeutete, Sie hätten eine wichtige Funktion, die über Ihren direkten Zell-Tötung-Funktion.
Basierend auf diesen Beobachtungen, Jaynes und Yates vermutet, dass bestimmte host defense Peptide könnten, haben immunmodulatorische Funktionen und Einfluss auf tumor-assoziierten Makrophagen, die im gesunden Gewebe sind die erste Verteidigungslinie gegen Infektionen. Host defense Peptide locken Makrophagen zu Websites von Gewebe Verletzung—ein Prozess, den Krebs auch nutzt, um an sich zu reißen Makrophagen zur Unterstützung Ihrer eigenen Flucht aus dem Körper, das Immunsystem und erleichtern Ihr Wachstum.
In Zusammenarbeit mit Udo Rudloff, M. D., Ph. D., ein Arzt-Wissenschaftler am National Cancer Institute, und NCATS‘ team-leader Juan Marugan, Ph. D., die gemeinsame Tuskegee-NIH-team aufgedeckt-rezeptor, der das Peptid CD206 auf der Oberfläche von Makrophagen, die diesen Prozess reguliert.
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„CD206 war wahrscheinlich ein Einstiegspunkt auf Makrophagen im Laufe der evolution für verschiedene eindringenden Organismen wie Bakterien und Viren,“ Jaynes sagte. „Das team erstellt mehrere synthetische Peptide, einschließlich RP-182, die entworfen wurden, um zu binden, stärker auf die spezifischen aktiven Motive der rezeptor CD206.“
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass bei der RP-182 bindet an CD206, es bewirkt eine Veränderung in der rezeptor-Struktur. Dies wiederum aktiviert mehrere biologische Pfade und sendet neue Chemische Signale zu Programmieren und eine Art von Makrophagen zu beginnen tötet—buchstäblich „Essen“—Krebs-Zellen.
Wie das Peptid wirkt, was es tut
Es gibt zwei große Kategorien von tumor-assoziierten Makrophagen oder TAMs: M1 und M2. M1s verschlingen Bakterien, Viren und Krebs-Zellen, und eine Entzündung verursachen. M2s Förderung Gewebe Erholung von der Entzündungen. Wenn M2s nicht richtig funktionieren, chronischen Entzündungen können in der Folge Krankheiten wie Fibrose, die eine überexpression von Kollagen führt zu einer Ansammlung von Bindegewebe.
Die Forscher fanden heraus, dass RP-182 wandelt M2 Makrophagen in M1-Typen, die Tumorzellen wurden verschlungen wird durch diese umprogrammiert M2-Makrophagen, und dass in den behandelten Tumoren war eine Verlagerung hin zu mehr M1 und weniger M2 Makrophagen. Rudloff darauf hingewiesen, dass die Bindung an und verändern die CD206-rezeptor aktiviert auch eine Reihe von anderen Zellen des Immunsystems, die helfen Kampf gegen den Krebs.
„Diese Peptide bestanden vor 400 Millionen Jahren,“ Rudloff sagte. „Wir haben verbunden einem evolutionären Prozess zu einer immun-Mechanismus, aus denen wir machen können, ein Krebs-Medikament. Unsere Ergebnisse haben könnte breitere Auswirkungen für die Entwicklung neuer Ansätze zur Immuntherapie.“
Nachdem das team identifiziert CD206 als die M2-Makrophagen Ziel, dem NCI und der Tuskegee-teams bemerkenswert fand, die Wirksamkeit in Tiermodellen für verschiedene tumor-Arten. Das Immunsystem von Tumoren wurde verschoben in Richtung verbesserter tumor-Erkennung und eine bessere überwachung zu halten, Tumoren in Schach. Wenn RP-182 mit Chemo-oder immun-checkpoint-Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, RP-182 zusammen mit diesen Behandlungen, was in der Regel zeigen keine, oder nur minimale, Aktivität, die in hohem Grade tödliche Krankheit. Die Ergebnisse vorgeschlagen, die Möglichkeit der Kombination dieser Art von Therapie mit anderen Behandlungen, einschließlich aus anderen Immuntherapien.
RP-182 war besonders wirksam bei Pankreas-Tumoren—einschließlich Pankreas-Tumoren aus Patienten‘ Tumoren entfernt, während die chirurgische Resektion, die hohe Niveaus von CD206. Yates und seine Gruppe getestet RP-182 in Tiermodellen von verschiedenen Krebsarten, die zeigen, dass es funktioniert, nicht nur auf Bauchspeicheldrüsenkrebs, aber auch andere Krebsarten wie Darm -, Brust -, Prostata-und Melanom.
Ausbau Medikament, Anwendungen über Krebs
Durch eine erweiterte Partnerschaft, Henry Lopez, Ph. D., executive vice president der kalifornischen biotech-Unternehmens Riptide Bioscience Inc., gemessen wird das Medikament die Auswirkungen auf nicht-Krebs-nagetier-Modelle, wie zum Beispiel Lungen-Fibrose—eine tödliche Zustand, oft getrieben durch abnorme Lungen-Makrophagen, die Ablagerung von Kollagen. Das Medikament reduzierte Lungen-Fibrose und verbessert mehrere klinische Parameter im Zusammenhang mit dieser Pathologie, und zeigt damit RP-182 Potenzial für die Behandlung anderer Krankheiten über Krebs.
Während sich Rudloff verpflichtet sich, die vorläufigen Ergebnisse zeigen, Versprechen für die Verwendung von RP-182 in einer Vielzahl von Immuntherapie-Behandlungen, deren Schwerpunkt auf einer Krebs-Behandlung bleibt an der Spitze des Teams, das kollektive Anstrengungen.
„Wir haben verbunden einem evolutionären Prozess zu einer immun-Mechanismus, aus denen wir machen können, ein Krebs-Medikament. Unsere Ergebnisse haben könnte breitere Auswirkungen für die Entwicklung neuer Ansätze zur Immuntherapie“, erklärte er.