Pankreas-Krebs-Zellen mit einem normalen Abfall Entfernungsprozess zu verstecken-tags auf Ihren Oberflächen, die andernfalls lassen Sie das Immunsystem zerstören, wie eine neue Studie an der NYU Grossman Schule der Medizin findet. Online veröffentlicht am 22. April in der Natur, die Ergebnisse der Studie helfen, die Antwort auf eine seit langem bestehende Frage: warum Bauchspeicheldrüsenkrebs so resistent gegenüber Immuntherapien, die den körpereigenen Immunabwehr gegen Krebs?
Die Arbeit konzentriert sich auf die major histocompatibility complex class 1 oder MHC-I, eine Gruppe von Proteinen, zeigt gewisse Bruchstücke von Proteinen auf Zelloberflächen. T-Zellen des Immunsystems ignorieren Zellen mit MHC-I-Anzeige „self“ – tags zu jeder person spezifisch für die Zellen, aber zu erkennen und anzugreifen Zellen mit seltsamen tags, wie diejenigen Zellen, die mit Viren infiziert sind, und in einigen Fällen auf Zellen, die krebsartig werden.
Geführt durch Forscher an der NYU Langone Abteilung für Radioonkologie und Perlmutter Cancer Center und der University of California, San Francisco (UCSF), die neue Studie fand, dass bei Bauchspeicheldrüsen -, MHC-I ist gezogen in Fächer genannt Vesikel innerhalb der Krebs-Zellen und beeinträchtigt durch die autophagie, ein normaler Prozess, der recycelt beschädigten zellulären Komponenten. Durch das entfernen der MHC-I-tags, die autophagie ermöglicht, Krebszellen zu vermeiden, beachten Sie durch das Immunsystem, und macht Sie resistent gegenüber Immuntherapien, sagen Forscher.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung von autophagie, entweder genetisch oder mit Drogen, erhöht die expression von MHC-I auf der Oberfläche von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zellen“, sagt senior Studie co-Autor Alec Kimmelman, MD, Ph. D., der Anita Steckler und Joseph Steckler Stuhl und professor in der Abteilung der Radioonkologie an der NYU Langone.
„Diese neu gewonnene Rolle in der immunevasion fügt dem wachsenden Körper der Beweise unterstützt, dass die Ausrichtung der autophagie-Signalweg in der Pankreas-und anderen Krebsarten“, ergänzt Dr. Kimmelman, auch ein senior leader von Perlmutter Cancer Center. Frühere Studien von Dr. Kimmelman Labor, zum Beispiel, hatte festgestellt, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen auch nutzen die autophagie zu erstellen, die eine Versorgung der geschädigten zellulären Komponenten, die als Brennstoff für das Maligne Wachstum von Zellen.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), der häufigsten form von Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den Krebsarten, für die Immuntherapie mit Medikamenten, den sogenannten checkpoint-Inhibitoren wurde weitgehend wirkungslos. Obwohl die Gründe, dass solche Therapien scheitern gegen einige Krebsarten ist kompliziert, genetische Veränderungen (Mutationen) führen zu einem Verlust von MHC-I auf Tumorzellen Oberflächen haben, wurde vermutet als Ursache, sagt Dr. Kimmelman. PDAC Tumoren, jedoch nicht über diese Mutationen, was darauf hindeutet, dass andere Mechanismen bei der Arbeit sind.
Dr. Kimmelman und senior Studie co-Autor Rushika Perera, Ph. D., an der UCSF unabhängig voneinander festgestellt, dass ein erheblicher Anteil von MHC-I nicht mehr wohnte, die auf der Oberfläche von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zellen, sondern wurde in das innere der Zellen. Die beiden labs dann zusammen, um zu zeigen, dass eine autophagie-protein, genannt NBR1, das an MHC-I, die es richtet, um Opfer von Frauenhandel zu autophagosomes und dann Lysosomen, wo es abgebaut wie zellulären Abfall.
Experimente in Mäusen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigten, dass die Blockierung von autophagie entweder mit genetischen Ansätzen oder mit dem anti-malaria-Medikament Chloroquin führte zu einem Anstieg in der MHC-I-Moleküle auf den Oberflächen der Tumorzellen. Chloroquine und dessen Derivat hydroxychloroquine, von denen die letztere wird geprüft, wie eine mögliche Behandlung gegen 2019 coronavirus disease (COVID-19), sind dafür bekannt, hemmen die autophagie durch den gleichen Mechanismus. Die Autoren fanden auch in Maus-Studien, dass die Kombination Chloroquin mit zwei checkpoint-Inhibitoren deutlich erhöht-tumor-Antworten über erreicht werden, dass durch die Immuntherapie alleine.
Die Forscher untersuchten tumor-Zelllinien von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und festgestellt, dass MHC-I ist auch Ziel für den Abbau durch autophagie in einem Bruchteil dieser Tumore. Das Ergebnis deutet darauf hin, dass der Widerstand gegen die Immuntherapie verursacht durch Internalisierung von MHC-I gesehen, die in Pankreas-Krebs-Zellen könnte bei der Arbeit in anderen Krebsarten.
Klinische Studien bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsen-Krebs haben gezeigt, dass hydroxychloroquine, kombiniert mit einer standard-Chemotherapie, um ein ansprechen des Patienten auf die Chemotherapie. Die neuen Erkenntnisse nahe, hydroxychloroquine, könnte auch verbessern die Wirksamkeit der Immuntherapie. Während vielversprechend, solche Kombinationen müssen weiter untersucht werden, bevor Sie getestet werden kann, klinisch, Dr. Kimmelman Verwarnungen.