In den letzten Jahren, MIT Wissenschaftler entwickelten ein neues Modell, wie Schlüssel Gene gesteuert werden, die nahelegt, dass die zelluläre Maschinerie, die DNA transkribiert in RNA-Formen spezialisiert Tröpfchen an, die sogenannte Kondensate. Diese Tropfen treten nur bei bestimmten Websites auf das Genom, zu helfen, zu bestimmen, welche Gene in verschiedenen Typen von Zellen.
In einer neuen Studie, unterstützt das Modell, Forscher am MIT und dem Whitehead Institut für Biomedizinische Forschung entdeckt haben, physikalischen Wechselwirkungen zwischen Proteinen und DNA, die erklären helfen, warum diese Tröpfchen, die stimulieren die Transkription der Gene in der Nähe, neigen dazu, cluster zusammen bestimmte Abschnitte der DNA, bekannt als super Potenzmittel. Diese enhancer-Regionen, die keine Proteine Kodieren, sondern stattdessen regulieren andere Gene.
„Diese Studie bietet einen grundlegend wichtigen neuen Ansatz zu entziffern, wie die „dunkle Materie“ in unserem Genom Funktionen in der gen-Kontrolle,“ sagt Richard Young, ein MIT-professor für Biologie und Mitglied des Whitehead Institute.
Young ist einer der leitenden Autoren des Papiers, zusammen mit Phillip Sharp, einer MIT-Institut-Professor und Mitglied des MIT-Koch-Institut für Integrative Cancer Research; und Arup K. Chakraborty, Robert T. Haslam Professor in Chemical Engineering, professor der Physik und Chemie, und ein Mitglied des MIT-Institut für Medizintechnik und Wissenschaft und dem Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard.
Graduate student-Krishna-Shrinivas und postdoc Benjamin Sabari sind die führenden Autoren des Papiers, die in der Molekularen Zelle am Aug. 8.
„Eine biochemische Fabrik“
Jede Zelle im Organismus hat ein identisches Erbgut, aber Zellen, wie Neuronen oder Herzzellen express von verschiedenen Untergruppen von Genen, so dass Sie für die Durchführung Ihrer Funktionen spezialisiert. Die bisherige Forschung hat gezeigt, dass viele dieser Gene befinden sich in der Nähe von super-Enhancer, die Bindung an Proteine, so genannte Transkriptionsfaktoren, die die Vervielfältigung von nahe gelegenen Gene in RNA.
Vor etwa drei Jahren, Scharfe Junge, und Chakraborty zusammengeschlossen, um zu versuchen, um ein Modell für die Interaktionen, die auftreten, auf Geschmacksverstärker. Im Jahr 2017 Zelle Papier, basierend auf computational Studien, Sie stellten die Hypothese auf, dass in diesen Regionen, Transkriptionsfaktoren Tröpfchen phase genannt-getrennt-Kondensate. Ähnlich wie öltröpfchen ausgesetzt, in Salat-dressing, diese Kondensate sind Sammlungen von Molekülen, die form unterschiedlichen zellulären Kompartimente haben aber keine Membran, die Sie trennt von dem rest der Zelle.
In einem Jahr 2018 Science Papier zeigten die Forscher, dass diese dynamischen Tröpfchen bilden auf super-enhancer Standorten. Aus Clustern von Transkriptionsfaktoren und anderen Molekülen, diese Tröpfchen anzuziehen Enzyme wie die RNA-Polymerasen notwendig sind, um eine Kopie der DNA in boten-RNA, halten die gen-Transkription aktiv an bestimmten Standorten.
„Wir hatten nachgewiesen, dass die Transkription Maschinen Formen flüssig-wie Tröpfchen an bestimmte regulatorische Regionen auf unserem Genom, aber wir nicht vollständig verstehen, wie oder warum diese tautropfen von biologischen Molekülen schien nur zu kondensieren, um bestimmte Punkte auf unserem Genom,“ Shrinivas sagt.
Als eine mögliche Erklärung für diese Website Spezifität, die das Forscherteam stellte die Hypothese auf, dass die schwachen Wechselwirkungen zwischen intrinsisch ungeordneten Regionen von Transkriptionsfaktoren und anderen Transkriptions-Moleküle, zusammen mit spezifischen Interaktionen zwischen Transkriptionsfaktoren und bestimmte DNA-Elemente, die bestimmen könnte, ob ein Kondensat bildet sich an einer bestimmten DNA. Biologen haben traditionell konzentrierte sich auf die „lock-and-key“ – Stil Wechselwirkungen zwischen der streng strukturierten protein-Segmente zu erklären, die meisten zellulären Prozesse, aber neuere Beweise legen nahe, dass die schwachen Wechselwirkungen zwischen floppy-protein-Regionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle in der Zell-Aktivitäten.
In dieser Studie, Computer-Modellierung und Experimente ergab, dass die kumulative Kraft dieser schwachen Wechselwirkungen verschwören sich zusammen mit Transkriptionsfaktor-DNA Interaktionen zu bestimmen, ob ein Kondensat von Transkriptionsfaktoren wird die form an einer bestimmten Stelle auf dem Genom. Verschiedene zellarten produzieren verschiedene Transkriptionsfaktoren, die Bindung an verschiedenen Potenzmitteln. Wenn viele Transkriptionsfaktoren cluster um die gleiche Geschmacksverstärker, schwache Wechselwirkungen zwischen den Proteinen sind eher auftreten. Sobald eine kritische Schwelle Konzentration erreicht ist, Kondensate bilden.
„Die Schaffung dieser lokalen high-Konzentrationen in der überfüllten Umgebung der Zelle ermöglicht, das richtige material am richtigen Ort zur richtigen Zeit durchzuführen, die mehrere Schritte, die erforderlich sind, um aktivieren ein gen,“ Sabari sagt. „Unsere aktuelle Studie beginnt zu necken auseinander, wie bestimmte Regionen des Genoms in der Lage sind, ziehen Weg von diesem trick.“
Diese Tröpfchen bilden, die auf einer Zeitskala von Sekunden bis Minuten, und Sie blinken in die und aus der Existenz abhängig von einer Zelle benötigt.
„Es ist eine on-demand-biochemische Fabrik, die Zellen können sich bilden und sich auflösen, wie und Wann Sie es brauchen“, sagt Chakraborty. „Wenn bestimmte Signale passieren zur richtigen locus auf einem gen, die Kondensate bilden, das sich all die Transkription Moleküle. Transkription geschieht, und wenn die Zellen fertig sind mit dieser Aufgabe, Sie loszuwerden.“
Eine neue Ansicht
Schwach-kooperative Interaktionen zwischen Proteinen können auch spielen eine wichtige Rolle in der evolution, die Forscher vorgeschlagen, im Jahr 2018 Proceedings of the National Academy of Sciences Papier. Die Sequenzen von intrinsisch ungeordneten Regionen von Transkriptionsfaktoren ändern müssen, nur ein wenig zu entwickeln, neue Arten von speziellen Funktionen. Im Gegensatz dazu, die Entwicklung neuer spezifischer Funktionen, die über das „lock-and-key“ – Interaktionen erfordert wesentlich mehr signifikante Veränderungen.
„Wenn Sie darüber nachdenken, wie biologische Systeme entwickelt haben, dass Sie in der Lage zu reagieren, um verschiedene Bedingungen, die keine neuen Gene. Wir haben keine mehr Gene eine Fruchtfliege, aber wir sind sehr viel komplexer, in vielen unserer Funktionen,“ Sharp erklärt. „Die inkrementelle Erweiterung und das zusammenziehen dieser intrinsisch ungeordneten Domänen könnte erklären, einen großen Teil davon, wie die Entwicklung passiert.“
Ähnliche Kondensate zu spielen scheinen eine Vielzahl von anderen Rollen in biologischen Systemen, bietet eine neue Art zu betrachten, wie das innere einer Zelle organisiert ist. Statt schwimmend durch das Zytoplasma und zufällig stoßen andere Moleküle, Proteine, die in Prozesse wie etwa die Weitergabe von molekularen Signale können transient Tröpfchen, die Ihnen helfen, interagieren mit den richtigen Partnern.
„Das ist eine sehr spannende Wendung in der Zellbiologie,“ Sharp erklärt. „Es ist eine ganz neue Sichtweise auf biologische Systeme wird reicher und sinnvoller.“
Einige der MIT-Forscher, geführt von Jungen, haben geholfen, die form einer Firma namens Taupunkt Therapeutika zu entwickeln, die mögliche Behandlungen für eine Vielzahl von Krankheiten durch die Ausnutzung der zellulären Kondensate. Es gibt zunehmend Beweise dafür, dass Krebs-Zellen mit Kondensaten zu kontrollieren sets von Genen, die Krebs fördern, Kondensate und auch im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und Chorea Huntington.
Finanziert wurde die Forschung durch die National Science Foundation, die Nationalen Institute der Gesundheit, und die Koch-Institut Unterstützung (core) Zuschuss aus dem National Cancer Institute.