Hesperos Inc., Pioniere des „human-on-a-chip“ in-vitro-system hat angekündigt, die Nutzung seiner innovativen multi-organ-Modell erfolgreich Messen Sie die Konzentration und den Stoffwechsel von zwei bekannten cardiotoxic kleine Moleküle, die im Laufe der Zeit, um genau zu beschreiben, die Droge Verhalten und toxische Effekte in vivo. Die Ergebnisse weiter zu unterstützen, die Möglichkeiten von Körper-on-a-chip-Systeme für die Transformation der drug discovery-Prozess.
In einer Studie, veröffentlicht in Nature Scientific Reportsin Zusammenarbeit mit AstraZeneca, Hesperos beschrieben, wie Sie eine pumpless Herz-Modell und ein Herz:Leber-system zu bewerten, das zeitliche pharmakokinetische/Pharmakodynamische (PKPD) Beziehung für Terfenadin, ein Antihistaminikum, gebannt wurde durch toxische kardiale Effekte, sowie das bestimmen der Mechanismus der Toxizität.
Die Studie fand heraus, es gab eine Zeit-abhängige, Arzneimittel-induzierte Reaktion im Herz-Modell. Weitere Experimente wurden durchgeführt, indem ein metabolisch kompetenten Leber-Modul, um die Hesperos Human-on-a-Chip-system zu beobachten, was passiert, wenn Terfenadin umgewandelt wurde fexofenadine. Dadurch konnten die Forscher bestimmen, der Fahrer des pharmakodynamischen (PD) – Effekt und die Entwicklung eines mathematischen Modells zur Vorhersage der Wirkung von Terfenadin in der präklinischen Spezies. Dies ist das erste mal ein in-vitro-human-on-a-chip-system hat sich gezeigt, vorherzusagen, in-vivo-Ergebnisse, die verwendet werden könnte, um vorauszusagen, klinischen Forschungsergebnissen in die Zukunft.
„Die Fähigkeit, zu prüfen, PKPD-Beziehungen in-vitro-würde es uns ermöglichen, zu verstehen, compound Verhalten vor der in-vivo-Prüfung bietet signifikante Zeit-und Kosteneinsparungen,“ sagte Dr. Shuler, Präsident und CEO, Hesperos, Inc und Professor Emeritus an der Cornell University. „Wir sind begeistert über das Potenzial dieser Technologie, die uns helfen sicherzustellen, dass potenzielle neue Wirkstoff-Kandidaten haben eine höhere Wahrscheinlichkeit des Erfolges während der klinischen Studie Prozess.“
Das Verständnis der inter-Beziehung zwischen Pharmakokinetik (PK), die Droge, die Zeit für die absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung, und die PD, die biologische Wirkung einer Droge, ist von entscheidender Bedeutung in der Arzneimittelforschung und-Entwicklung. Die Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die maximale Drogenwirkung ist nicht immer getrieben von der Spitze Wirkstoffkonzentration. In einigen Fällen ist Zeit ein Kritischer Faktor ist, der beeinflussenden Droge Wirkung, oft ist aber diese Konzentration-Wirkung-Zeit-Beziehung, die nur zum Vorschein kommt, während die fortgeschrittenen Stadien der vorklinischen Programm. Außerdem werden oft die Daten nicht zuverlässig auf den Menschen extrapoliert.
„Es ist kostspielig und zeitraubend, um zu entdecken, dass potenzielle Wirkstoffkandidaten haben vielleicht schlechte therapeutische Qualitäten zu verhindern, dass Ihre weiter Fortschreiten“, sagte James Hickman, leitender Wissenschaftler am Hesperos und Professor an der University of Central Florida. „In der Lage zu definieren, das während der frühen drug discovery wird einen wertvollen Beitrag zur Optimierung der potenziellen neuen Wirkstoffkandidaten.“
Wie gezeigt, mit der Terfenadin-experiment, die PKPD-modelling-Ansatz war wichtig für das Verständnis sowohl der Lichtstrom der Verbindung zwischen den Kammern sowie die daraus resultierende PD-Reaktion im Rahmen der dynamischen exposure profile von Eltern und Metaboliten, wie von Dr. Shuler.
Um die Durchführbarkeit des Systems in einer realen-Welt-Drogen-discovery-Einstellung, die Hesperos team zusammen mit Wissenschaftler bei AstraZeneca, testen Ihre gescheiterte kleine Moleküle, die bekannt, um einen CV-Risiko.
Eine der wichtigsten Messungen zur Bewertung der elektrischen Eigenschaften des Herzens ist das QT-Intervall entspricht der Zeit entnommen, wenn die Herzkammern beginnen, um den Vertrag zu, wenn Sie fertig sind entspannend. Verlängerung des QT-Intervalls auf das EKG führen können, zu schweren Herzrhythmusstörungen, bekannt als Torsade de Pointes. Es ist deshalb eine zwingende Voraussetzung vor der first-in-human-Verwaltung von potentiellen neuen Wirkstoffkandidaten, die Ihre Fähigkeit zur Hemmung der hERG-Kanal (ein biomarker für eine QT-Verlängerung) untersucht.
Im Fall der AstraZeneca-Molekül, das Molekül beurteilt wurde für hERG-Hemmung früh auf, und es wurde abgeschlossen, um einen niedrigen Potenzial, verursachen in vivo QT-Verlängerung bis zu 100 µM. In späteren pre-klinischen Tests, die das QT-Intervall erhöht, von 22% bei einer Konzentration von nur 3 µM. Spätere Untersuchungen festgestellt, dass ein wichtiger Metabolit verantwortlich war. Hesperos in der Lage war zu erkennen, dass eine klare PD-Effekt bei Konzentrationen über 3 µM und arbeitete, um zu bestimmen, den Mechanismus der Toxizität des Moleküls.
Die Fähigkeit dieser Systeme zur Beurteilung der kardialen Funktion nicht-invasiv in der Anwesenheit der beiden übergeordneten Molekül und Metabolit im Laufe der Zeit, mit Multiplex und wiederholen Sie die drug dosing Regimen, bietet eine Gelegenheit, um Langzeit-Studien zur chronischen Verabreichung von Medikamenten zu studieren und Ihre möglichen toxischen Effekte.
Hesperos, Inc. ist das erste Unternehmen, Ausgründung aus dem Gewebe Chip-Programm an NCATS (National Center for Advancing Translational Sciences), die gegründet wurde im Jahr 2011 an die Adresse der langen Zeitachsen, steilen Kosten und hohe Ausfallraten im Zusammenhang mit der Arzneimittelentwicklung. Hesperos derzeit finanziert sich über NCATS‘ Small Business Innovation Research-Programm verpflichten sich, diese Studien-und Gewebe-chips-Technologie als service-basierte Unternehmen.