Forscher an der Universität Helsinki und Karolinska Institutet haben, entdeckten neue molekulare Mechanismen von Brust-Krebs Zell-Signalisierung, die dazu beitragen, aggressives Verhalten von Krebszellen.
Das unkontrollierte Wachstum von Krebs entsteht aus dem Gleichgewicht, regulation der Zellteilung und den programmierten Zelltod. Stimulieren das Wachstum von Krebs-Zellen induzieren können mehrere signalgebende Rezeptoren; einschließlich der FGFR4 rezeptor-Tyrosin-kinase, für die der Krebs, Förderung der Signalisierung Routen blieben unvollständig verstanden.
In Brustkrebs -, FGFR4 ist insbesondere überexprimiert in der Teilmenge, in denen die Zellproliferation wird angetrieben durch eine damit zusammenhängende Signalisierung rezeptor, HER2. Zielgerichtete Therapien gegen HER2 sind im Einsatz, um effektiv zu behandeln Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs. Da in diesen Tumoren die übermäßige FGFR4 expression Mitarbeiter mit einer schlechten überlebensrate der Patienten, kombinatorische drug-targeting von FGFR4 konnte verhindern, dass die Ausbreitung der Verbesserung der Wirksamkeit der Behandlung für die Patienten, deren Tumoren verbreiten sich aggressiv trotz HER2-targeting.
Basierend auf dieser Idee, die neue Studie unter der Leitung von Associate Professor Kaisa Lehti erste umfassend erläutert die Funktionen des FGFR4 durch das screening von tausenden von Kandidaten-Proteine, die modifiziert werden können durch die FGFR4 vermittelte Phosphorylierung.
„Unerwartet haben wir entdeckt, dass FGFR4 effizient phosphoryliert mehrere wichtige Proteine des Hippo tumor suppressor pathway,“ Lehti sagt. Wie der name schon sagt, Hippo-Signalweg unterdrückt unkontrolliertes Wachstum, und Störungen der Hippo-Signalweg Signaltransduktion beitragen Auswuchs der Tumoren.
Biochemische Untersuchungen auf Brustkrebs-Zellen ergab, dass durch phosphorylating MST1/2 Hippo-Kinasen, FGFR4 nicht nur reguliert das Wachstum, sondern auch verhindern, dass die Induktion des programmierten Zelltods. In diesen Krebsarten wird von beiden HER2-und FGFR4-Signalisierung, wurden die Zellen gezwungen, aktiv zu unterdrücken, die den programmierten Zelltod-Signalwege, die über die hierin identifizierten Mechanismus, um zu überleben und zu wachsen.
Obwohl solche komplexen cancer cell signaling Mechanismen scheinen mag eigenartig und fast unbesiegbar, Sie bieten auch große Chancen für die drug-targeting. FGFR4 rezeptor hat verschiedene strukturelle Funktionen für targeting, die mit Drogen, und einige verbindungen dieses Typs sind bereits im Einsatz für die Grundlagenforschung und klinische Studien. In dieser Studie, die Forscher verwendet eine umfassende Onkologie-Drogen-Tests, die ergab, dass eine Behandlung, die Kombination eines FGFR4-targeting-Medikament entweder mit HER2 zielgerichtete Therapie-oder Modulatoren der Zell-intrinsische Tod Programm effizient reduziert Brustkrebs die Lebensfähigkeit der Zellen.
„Dies zeigt deutlich eine co-anvisierbare Anfälligkeit von Krebs-Zell-Signalisierung, und diese viel versprechenden Ergebnisse rechtfertigen zukünftigen Studien zu untersuchen, das Potenzial der FGFR4-targeting zur Bekämpfung von HER2-positivem Brustkrebs oder anderen Krebsarten, wo FGFR4 überexprimiert ist,“ Lehti sagt.