Forscher Voraus Verständnis der zellulären Mechanismen, die fahren rheumatoide arthritis

Neu identifizierten Teilmengen von Zelltypen in Gelenkgewebe bei Menschen mit rheumatoider arthritis und wie Sie interagieren, kann erklären, warum nur einige Menschen reagieren auf vorhandene Medikamente, nach zwei Studien, die von co-senior-Autor Laura Donlin, Ph. D., Co-Direktor des Derfner-Stiftung-Präzision-Medizin-Labor am Hospital for Special Surgery (HSS) und die Zusammenarbeit mit Kollegen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, aufregende neue Ziele für die Entwicklung von Präzisions-Medizin-Strategien in die Zukunft.

Die rheumatoide arthritis (RA) ist eine Autoimmun-Erkrankung, die Auswirkungen auf die Gelenke. Das Immunsystem fälschlicherweise wahrnimmt gemeinsame Gewebe als schädlichen Eindringling, wie ein Bakterium oder virus, und Angriffe, verursacht Entzündungen, Schmerzen und Schwellungen. RA wirkt sich auf schätzungsweise 1,3 Millionen Amerikaner, etwa 1% der Bevölkerung. Kritischen unmet Bedarf in der RA-Behandlung sind Medikamente, die effektiv zu behandeln alle Menschen mit RA, vor allem diejenigen, die nicht reagieren, zu krankheitsmodifizierenden antirheumatika (DMARD) oder Biologika.

RA beinhaltet ein Komplexes zusammenspiel zwischen vielen verschiedenen Arten von Zellen, einschließlich T-Zellen, B-Zellen, Monozyten und Fibroblasten, aber der spezifische Subtypen, die Fahrt Fortschreiten der Erkrankung sind weitgehend ungeklärt. Das Verständnis dieser Zelltypen genauer gesagt können wertvolle Informationen in die Entwicklung neuer Behandlungen.

„Das ist jetzt der standard-Ansatz für die Behandlung von Patienten ist ein trial-and-error-Ansatz. Wir versuchen die first-line-Medikamente für drei Monate, und wenn es nicht funktioniert, versuchen wir die nächste,“ sagt Dr. Donlin. „Manchmal kann es ein Jahr dauern oder mehr zu finden, eine wirksame Behandlung. Inzwischen die Krankheit fortschreitet, um das Ausmaß der irreversiblen Schäden in einigen Fällen.“

Das erste Papier, veröffentlicht in der 6. Mai 2019-Ausgabe von Nature Immunology, co-senior-Autor Dr. Donlin Zusammenarbeit innerhalb der Accelerating Medicines Partnership (AMP) zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis und Lupus Netzwerk (AMP-RA/SLE consortium) zu schaffen, eine umfassende „Landkarte“ der Zellen im RA-Gelenk-Gewebes mit advanced sequencing technologies. Die AMP-RA/SLE-Konsortium ist eine einzigartige öffentlich-private Partnerschaft, die erstellt wurde, neue Wege zu finden, zu identifizieren und zu validieren, vielversprechende biologische targets für die Diagnostik und die Arzneimittelentwicklung.

Die Forscher identifizierten 18 einzigartige Zell-Populationen im synovialen Gewebe zur Verfügung gestellt von 36 Patienten mit RA. Mehrere Zelltypen vorhanden waren, die in größeren Mengen bei Menschen mit RA im Vergleich zur Kontrolle Proben von Patienten mit Arthrose, einer degenerativen Gelenkerkrankung, die Ergebnisse aus der Verschlechterung der Knorpel aufgrund einer Verletzung oder Verschleiß im Laufe der Zeit. Zum Beispiel, Dr. Donlin und Kollegen identifizierten eine Untergruppe von Fibroblasten, Zellen des Bindegewebes, 15-mal größeren Mengen in RA Gewebe im Vergleich zu OA-Gewebe. Diese Fibroblasten Teilmenge ist einer der größten Erzeuger der pro-inflammatorischen Zytokin namens interleukin-6 und stellt damit eine Zelle geben, die wichtig sein können, um den Fokus auf die Entwicklung von Medikamenten für Patienten mit RA.

Dr. Donlin und Kollegen waren auch die ersten zu erkennen der Anwesenheit einer Teilmenge von Autoimmun-assoziierte B-Zellen im synovialen Gewebe. Auch diese wurden in großen Mengen gefunden in der RA-Proben, was darauf hinweist, dass dieser Subtyp kann auch ein viel versprechendes Ziel für zukünftige Entwicklung von Medikamenten.

„Cutting-edge-single-cell-RNA-Sequenzierung Technologie erlaubt uns zu sehen, die Komplexität der Zell-Populationen in RA Gewebe für die erste Zeit,“ sagt Dr. Donlin. „Jedoch, zu bestimmen, ob diese erweiterten zellpopulationen eine Ursache oder ein Effekt der Krankheit, die weitere Untersuchungen erfordern.“

Für das zweite Papier, veröffentlicht 8. Mai 2019 in der Zeitschrift Science Translational Medicine, co-senior-Autor Dr. Donlin-und HSS-Kollegen durchgeführt, die weitere Forschung mit Ergebnissen aus der AMP-Konsortium zu Hause zu einem bestimmten Krankheit zuordnen-Zell-Typ. Sie entdeckt eine reiche Teilmenge von Makrophagen, die Sie genannt HBEGF-entzündlichen Makrophagen in der RA-Gewebeproben. Makrophagen sind weiße Blutkörperchen, die leicht individuell Ihre Aktionen auf Signale von anderen Zellen. In chronisch entzündeten RA-Gewebe, Makrophagen sind eine bekannte Quelle von tumor-Nekrose-Faktor (TNF), ein kleines protein oder Zytokinen, die eine Rolle bei entzündlichen Reaktionen in der RA.

Als Nächstes testeten die Forscher, wie klinisch-effektiven RA-Medikamenten beeinflusst die HBEGF entzündliche Makrophagen und dabei stören die Krankheit auf zellulärer Ebene. Sie waren überrascht zu entdecken, dass COX-Inhibitoren bekannt, die als nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) deutlich verändern diese Makrophagen, aber Sie wollte nicht aufhören, TNF-Antworten. „Dieser Befund könnte erklären, warum die NSAR Behandlung von Schmerzen, sind aber nicht krankheitsmodifizierenden in RA,“ sagt Dr. Donlin. „Ein besserer Ansatz sein kann, um zu verwenden NSAIDs in Kombination mit anti-TNF-Medikamenten heruntergefahren werden sowohl entzündliche Signalwege.“

Ein experimentelles Medikament, entwickelt für die Behandlung von Krebs, einer epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor (EGFR) – inhibitor namens AG-1478, war in der Lage, erfolgreich in umgekehrter Aktivität der HBEGF-entzündlichen Makrophagen in der Zelle Studien. „Unser experiment hat gezeigt, dass es möglich ist, Ziel-Aktivität von diesen Zellen, aber dieses Medikament hat erhebliche systemische Nebenwirkungen im Menschen,“ sagt Dr. Donlin. „Unsere Arbeit stellt die Bühne für die Entwicklung von besseren Medikamenten in die Zukunft, das Ziel könnte der gleiche Mechanismus, aber in einer bestimmten Weise.“