Prostata-Krebs breitet sich bis auf die Knochen, löst die Zerstörung von Knochengewebe, die wiederum konterkariert die Wirksamkeit von immun-checkpoint-Inhibitoren durch die Blockade der Entwicklung von T-Zellen, sind entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung, die Forscher von Der University of Texas MD Anderson Cancer Center in Zell.
Die Entdeckungen von einem team unter der Leitung von Padmanee Sharma, M. D., Ph. D., professor von Urogenitalen Medizinische Onkologie und Immunologie am MD Anderson, erklären, warum die Immuntherapie wurde weitgehend erfolglos gegen Prostatakrebs Knochenmetastasen, und zeigen Sie eine mögliche Kombination könnte in umgekehrter Widerstand.
Ihre Ergebnisse unterstreichen auch die Notwendigkeit, zu schauen, metastasierendem Krebs in einem anderen Licht.
„Wir neigen zu denken, Stadium 4 Krankheit als einheitliche, aber es ist nicht alles das gleiche“, sagt Sharma. „Wir müssen uns mehr Gedanken über das Immunsystem mikroumgebung in verschiedenen Bereichen der Metastasen zu berücksichtigen, unterschiedliche Immunantworten in diesen mikroumgebungen, wenn wir Behandlungen entwickeln.“
Forschungs-Punkte, um anti-TGF-β, anti-CTLA-4-Kombination
Das team fand heraus, dass die Knochen Zerstörung, verursacht durch Tumoren führt zu einer massiven Produktion von transformierenden Wachstumsfaktoren-beta (TGF-β), ein protein, das bewirkt, dass Helfer T-Zellen zu polarisieren in Th17 CD4-Zellen anstelle der Th1-CD4-Effektor-Zellen erforderlich, um trigger eine anti-tumor-Immunantwort.
Die Kombination von anti-TGF-β-Behandlung mit einem Hemmer des CTLA-4 checkpoint auf T-Zellen und unterdrückt das Wachstum von Knochen-Metastasen in einem Maus-Modell. „Wir arbeiten an der Entwicklung einer Kombination der klinischen Studie mit anti-CTLA-4 und anti – TGF-β zur Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs“, sagt Sharma.
Eine Mehrheit der Männer mit Prostatakrebs haben Ihre Krebs Fortschritte zu metastasiertem Kastration-resistentem Krankheit, die fast gleichmäßig tödlich. Etwa 70-80% der Männer mit Stufe 4 Krebs der Prostata entwickeln Knochenmetastasen. Während die jüngsten Forschungen von Sharma und Kollegen zeigten, dass eine Kombination aus anti-CTLA-4 (ipilimumab) und anti-PD-1 (nivolumab) checkpoint-Inhibitoren, die hilft, einige Männer mit Stadium 4 Prostatakrebs, die es weitgehend versäumt, gegen Knochenmetastasen.
Um diesen Punkt zu verstehen, Sharma s team zunächst untersucht, pre – und post-Behandlung Knochenmark von Patienten für Hinweise, die zur Behandlung Widerstand. Sie erforscht Ihre Beobachtungen in Mausmodellen von metastasierendem Prostatakrebs und getestet Kombinationstherapien—“rückwärts-übersetzung“ der Erkenntnisse von Menschen.
Abwesenheit von Th1-CD4-T-Zellen
Wenn es funktioniert, immun-checkpoint-blockade erweitert Th1 CD4-Effektor-Zellen, führt zur Aktivierung von killer-CD8-T-Zellen und Generierung von long-term memory-Zellen.
Das team fand viel von Th1-Effektoren in das weiche Gewebe von Patienten, die mit ipilimumab, aber diese entscheidenden Zellen wurden weitgehend in den Knochen, wo Sie statt fand reichlich Th17-Zellen.
„Der wichtige Punkt hier ist die Abwesenheit von Th1-Zellen,“ Sharma-Noten. Zytokine polarisieren-Helfer-Zellen zu verschiedenen Typen, und in die Knochen-mikroumgebung, die Sie produzieren eine fülle von Th17-Zellen. Die Funktion der Th17-Zellen gibt, ist nicht bekannt.
Das team entwickelte zwei Maus-Modelle der metastasierten Erkrankung—eine, vertreten Knochenmetastasen und einem subkutanen Modell vertreten, dass primäre Krebs der Prostata-oder Weichteil-Metastasen.
Wie beim Menschen, die Behandlung mit ipilimumab und nivolumab Kombination schrumpfte Tumoren und verlängerte das überleben der Mäuse, die mit Weichteil-Metastasen, sondern hatte eine minimale Wirkung auf die Tumoren und das überleben von Menschen mit Knochenmetastasen.
Behandlung expandierten tumor-infiltrierenden CD4-und CD8-T-Zellen sowohl in weichem Gewebe und Knochen, jedoch nicht, um hemmen das Wachstum von Knochen-Tumoren. Mass cytometry Analyse der T-Zellen zeigte, warum. Die Zahl der CD4-T-Zellen in den Knochen-Tumoren wurden nur von den Th17-und regulatorische T-Zelle (Treg) Linien. Tregs hemmen die Immunantwort. Es gab keine Th1-Effektor-Zellen.
Im subkutanen Modell der Th1-Effektoren erkannt wurden vor der Behandlung und dann stark erhöht nach der Behandlung, während Th17 und Tregs verringerte.
TGF-β schützt Knochen-Tumoren
Mangel an Th1-Zellen im Knochenmark vorgeschlagen, eine ausgeprägte Zytokin-Profil in den Knochen-mikroumgebung. Das team analysierten Ebenen des 13 Zytokine in tumor-tragenden und den tumor-freien Schenkel von den Mäusen.
Sie fanden signifikante Erhöhung von TGF-β bekannt, hemmen Th1-Linie und fahren beide Th17-und Treg-Entwicklung. Th17 erfordert auch die Anwesenheit von Interleukin-6, die gefunden wurde, reichlich, wie erwartet, im Knochenmark.
Knochenmetastasen löst abnorme Knochenbildung und Knochen Komponenten sind bekannt als major reservoir von TGF-β. Das team vermutet, dass der Knochen-matrix-remodelling verursacht die hohen TGF-β-levels in der Prostata Knochenmetastasen.
Ihre Experimente bestätigt, dass Osteoklasten—Zellen, die Knochen abbauen—aktiviert durch Tumoren Freisetzung übermäßiger Mengen von TGF-β während Sie Erodieren Knochen Oberflächen.
Zum testen der Hypothese in dem Menschen, gegenüber TGF-β-levels in das Knochenmark von gesunden Spendern und Prostata-Krebs-Patienten mit und ohne Knochenmetastasen. Es gab keinen Unterschied in der TGF-β-Konzentrationen zwischen gesunden Kontrollen und Patienten ohne Knochenmetastasen, während Patienten mit Knochentumoren hatte abweichend hohe Konzentrationen von TGF-β in den Knochen.
Die Blockierung der TGF-β stellt Th1-Zellen und steigert die Immuntherapie
Die Behandlung von Mäusen mit Knochenmetastasen mit ipilimumab und nivolumab Kombination nicht stoppen das Tumorwachstum. Aber die Zugabe von anti – TGF-β auf die Immuntherapie Kombination stoppte das Tumorwachstum.