Studien, die begann im Zebrafisch haben nun darauf hingewiesen, eine Rolle für die Kollagen-Sekretion in einer Vielzahl von klinischen Symptomen und in einer neu identifizierten genetischen Syndrom.
Ela Knapik, MD, associate professor für Medizin am Vanderbilt University Medical Center, und Ihre Kollegen entdeckten das Syndrom wird verursacht durch mutation in einem einzigen gen und benannte es CATIFA, ein Akronym für “ Kern-Symptome: Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Katarakte, zahn-Anomalie, einer geistigen Behinderung, Gesichts-Fehlbildungen und ADHS.
Die Studie, berichtet Jan. 13 in der Natur-Medizin, kombiniert drei Informationsquellen: ein Zebrafisch-Modell, einem pädiatrischen genetischen Krankheiten und eine Datenbank mit elektronischen Patientenakten verknüpft eine DNA-biobank.
„Jede dieser drei Datenquellen hat seine eigenen vor-und Nachteile für die Krankheit, die Entdeckung,“, sagte Knapik, der auch außerordentlicher professor der Zelle und der Entwicklungsbiologie an der Vanderbilt University. „Ich dachte, warum nicht verwenden wir Sie gleichzeitig.“
Knapik und Ihr team analysierten die Funktion eines Gens namens ric1 im Zebrafisch. Sie wusste, dass die mutation von ric1 gestört Kollagen-Sekretion und verursacht kraniofazialen und andere skelettveränderungen bei Fischen.
Sie erfuhren, dass eine andere Gruppe von Ermittlern berichtet hatte, dass eine mutation in der RIC1 gen (die menschliche version des zebrafisches ric1 gen) in mehrere Kinder aus einer einzigen Familie, die hatte pädiatrischen Katarakt. Knapik team bewertete den Zebrafisch für den grauen Star, aber nicht finden.
Die Geschichte hätte böse gibt, aber Knapik war fasziniert. Haben die Kinder haben andere Symptome, die noch nicht gekennzeichnet werden, weil Ihre meisten drängende problem war grauer Star? Was könnten diese Symptome sein?
Um aufzudecken, zusätzliche Symptome, Knapik und Ihre Kollegen in der Vanderbilt-Genetik Institut wandte sich an BioVU, Vanderbilt DNA-biobank und der Datenbank der de-identifiziert electronic health records.
Eric Gamazon, Ph. D., research instructor in der Medizin und Nancy Cox, Ph. D., Mary Phillips Edmonds Grau Professor für Genetik und Direktor des Vanderbilt-Genetik-Instituts, hatte zuvor entwickelt eine computergestützte Methode, genannt PrediXcan, zu korrelieren genetisch regulierte gen-expression mit Patienten-phenome—die klinischen Merkmale in der elektronischen Gesundheitsakte. Bei Anwendung auf BioVU, die Methode generiert eine Liste von klinischen Merkmalen verknüpft verringerte expression eines spezifischen Gens.
Die Liste, die Sie erzeugt für reduzierte RIC1 Ausdruck übereinstimmenden Merkmale Knapik und Ihr team beobachteten die Fische, sagte Sie. „In diesem moment wusste ich, dass wir brauchten mehr Informationen über die Patienten mit RIC1 mutation und pädiatrischen Patienten mit grauem Star.“
Das team in Saudi-Arabien, die hatte berichtet, die Patienten mit RIC1 mutation vereinbart, neu zu bewerten diejenigen Patienten, für die BioVU-abgeleitete Liste von Symptomen. Knapik, sagte der Ermittler waren überrascht, zu finden, die Konstellation von Symptomen bei Ihren Patienten: acht Kinder aus zwei verwandten Familien.
Die Symptome der neuen Krankheit, CATIFA, kann erklärt werden durch den Verlust von Kollagen-Funktion, Knapik sagte. Kollagen ist das wichtigste strukturelle Komponente der extrazellulären matrix—der „Mörtel“ zwischen der cellular „Ziegel.“
Unter Verwendung von Zebrafisch, Knapik und Ihr team waren in der Lage zu bestimmen, dass die RIC1 protein ist Teil der zellulären Maschinerie, die Prozesse und Schiffe Kollagen, das aus der Zelle.
„In der Abwesenheit von RIC1, Sie nicht bekommen, die Kollagen Versand, und Sie haben keine matrix,“ Knapik sagte. „Das führt zu dem breiten Spektrum der Symptome, die wir in den elektronischen Patientenakten der Erwachsenen und in den Kindern mit CATIFA.“
Die Ergebnisse unterstützen das Konzept eines Kontinuums zwischen die einzelnen Symptome, die selten mendelschen Krankheit—eine Krankheit, die durch mutation eines einzelnen Gens—und die komplexen Merkmale der häufigsten Erkrankungen, Knapik sagte. Zu wissen, dass die mechanistische Grundlage für die Krankheit und die Symptome, die entstehen können, zu verbessern und zu Personalisieren Betreuung für Kinder mit CATIFA und für Erwachsene mit ähnlichen Symptomen, verursacht durch die weniger effiziente Tätigkeit der RIC1, Knapik Hinzugefügt.
Die Studie schlägt vor, ein neues Paradigma für die Beschleunigung der Feststellungsverfahren für die krankheitsmechanismen, Knapik sagte.