Ein team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Enrique Lara-Pezzi am Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) hat festgestellt, das RNA-bindende protein SRSF3 als ein wesentlicher Faktor für die richtige Herz-Kontraktion und überleben. In einer Studie, veröffentlicht in Circulation Research, fanden die Forscher, dass der Verlust des kardialen expression von SRSF3 führt zu einer kritischen Reduktion in der expression von Genen, die in der Kontraktion. Kenntnis der Wirkungsweise von SRSF3 im Herzen könnte den Weg öffnen für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die Behandlung von Herzkrankheiten.
Herz-Kreislauf-Erkrankung ist die führende Todesursache in der Welt. Allein im Jahr 2015, Herz-Kreislauf-Erkrankungen getötet 17,7 Millionen Menschen, die mit 6,7 Millionen dieser Todesfälle durch Herzinfarkt. Leider wissen begrenzt ist über die molekularen Mechanismen, die zu regulieren Verlauf von Myokardinfarkt, behindern die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Die jüngste Entwicklung der massive-scale-messenger-RNA (mRNA) – sequencing-Technologie ist zulässig, die Kennzeichnung von gen-Expressionsmuster im Zusammenhang mit der Entwicklung von Herzkrankheiten. Dennoch, das Verständnis von posttranscriptional regulation (eine Art der Genregulation) bleibt begrenzt, insbesondere über die Rolle von RNA-bindenden Proteinen (RBP) bei Myokardinfarkt und die Entwicklung von Herzkrankheiten.
RNA-bindende Proteine erfüllen wichtige Aufgaben in der Zelle. „In dieser Studie haben wir untersucht die Rolle der RBP SRSF3 im Herzen, das bisher unbekannt war bis jetzt,“ erklärt Dr. Lara-Pezzi.
Studie der erste Autor Dr. Paula Ortiz Sánchez, zusammen mit dem rest des research-Teams, fand, dass während der embryonalen Entwicklung SRFS3 ist ausgedrückt in hohen Konzentrationen in kardiomyozyten und regelt deren Aufteilung. „Embryonen fehlt SRSF3 in diese Zellen sterben,“ sagten Dr. Lara-Pezzi. Aber im adulten Herzen, „kardiomyozyten kaum teilen, und SRSF3 Ausdrucks ist viel niedriger, besonders nach einem Herzinfarkt, was darauf hinweist, dass die Rolle der SRSF3 in der Erwachsenen-Herz muss anders sein.“
Die Autoren entwickelten eine genetisch veränderte Maus-Modell, das Ihnen erlaubte, zu beseitigen SRSF3 expression spezifisch in kardiomyozyten bei einer konkret geplanten Zeit. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Beseitigung von SRSF3 von Erwachsenen (myozyten) aufzunehmen, hatte eine dramatische Wirkung erheblich beeinträchtigen Herz-Kontraktion.
Zu untersuchen, den Mechanismus, durch den SRSF3 unterstützt die Herz-Kontraktion, das team verglichen die Expressionsmuster und alternative processing (Spleißen) von allen mRNAs exprimiert, die in den Herzen von Mäusen fehlt SRSF3 mit den Ergebnissen aus der Kontroll-Mäuse. „Wir fanden reduzierte expression of mRNAs encoding protein-Komponenten, die die sarkomere, die körperliche kontraktile Apparat in Herzmuskelzellen“, erklärt Dr. Pezzi. „Diese Reduktion in der Abwesenheit von SRSF3 wurde durch den Abbau dieser mRNAs, die durch den Verlust von einer chemischen Modifikation, die als cap bezeichnet, an das 5′ Ende von mRNAs, die, neben anderen Funktionen, schützt Sie vor Zerstörung.“
Weitere Experimente zeigten, dass SRSF3 steuert die alternative Verarbeitung von mTOR, ein wichtiger regulator des Zellstoffwechsels. „In der Abwesenheit von SRSF3, eine viel kürzere version, die von mTOR zum Ausdruck gebracht. Diese Kurzform ist nicht funktionsfähig und verursacht eine Reihe von chemischen Veränderungen in der mTOR-regulierte Proteine. Das Ergebnis ist der Verlust der cap von mRNAs Kodieren die sarkomere Proteine, was zu deren degradation und die starke Kontraktion Mängel gesehen in SRSF3-defizienten Mäusen.“