Das protein β-arrestin-2 erhöht die Akkumulation von neurotoxischen tau-tangles, eine Ursache gibt es verschiedene Formen von Demenz, durch Eingriffe mit der Entfernung von überschüssigem tau aus dem Gehirn, wie eine neue Studie von der University of South Florida Health (USF Health) Morsani College of Medicine gefunden.
Die USF-Gesundheit-Forscher haben entdeckt, dass eine form des proteins, die aus mehreren β-arrestin-2-Moleküle, bekannt als oligomerized β-arrestin-2, unterbricht die Schutz-clearance-Prozess normalerweise befreien die Zellen von fehlerhaften Proteinen, wie Krankheit-verursachen von tau. Monomeres β-arrestin-2, die protein-Einzel-Molekül bilden, nicht beeinträchtigt dieser zelltoxische Entsorgung Prozess, der als autophagie.
Ihre Ergebnisse wurden heute veröffentlicht in den Verfahren der National Academy of Sciences (PNAS).
Die Studie konzentriert sich auf die frontotemporale lobäre degeneration (FTLD), die auch als frontotemporale Demenz—die zweite nur auf die Alzheimer-Krankheit die häufigste Ursache von Demenz. Diese aggressive, Regel früher Beginn Demenz (Alter 45-65) ist charakterisiert durch eine Atrophie der vorderen oder seitlichen Regionen des Gehirns, oder von beiden. Wie die Alzheimer-Erkrankung, FTLD zeigt eine Ansammlung von tau, und hat keine spezifische Behandlung oder Heilung.
„Unsere Forschung könnte zu einer neuen Strategie zu blockieren tau-Pathologie bei FTLD, Alzheimer-Krankheit und anderen verwandten Demenzen, die letztlich zerstört kognitiven Fähigkeiten wie denken, Verhalten, Sprache, und Gedächtnis,“ sagte der Studie führen Autor JungA (Alexa) Woo, Ph. D., assistant professor für molekulare Pharmakologie und Physiologie und ein Ermittler am USF Health Byrd Alzheimer ‚ s Center.
„Es war schon immer rätselhaft, warum das Gehirn nicht klar ansammelnden tau“, sagte Stephen B. Liggett, MD, senior-Autor und professor für Medizin und medizinische Technik an der USF Health Morsani College of Medicine. „Es scheint, dass ein“ zufälliger Interaktion zwischen β-arrestin-2 und tau-clearance-Mechanismus stattfindet, was zu dieser Demenzen. β-arrestin-2 an sich nicht schädlich ist, aber dieses unerwartete zusammenspiel scheint die basis zu sein für das Geheimnis.“
„Diese Studie identifiziert die beta-arrestin-2 als Schlüssel Täter in der progressiven Akkumulation von tau in den Gehirnen von Demenz-Patienten“, sagte Mitautor David Kang, Ph. D., professor der molekularen Medizin und Direktor der Grundlagenforschung für die Byrd Alzheimer ‚ s Center. „Es zeigt sich ganz klar, ein innovativer proof-of-concept-Strategie, um therapeutisch verringern die pathologische tau durch die speziell beta-arrestin oligomerization.“
Die beiden wichtigsten Kennzeichen der Alzheimer Krankheit sind Klumpen von klebrigen amyloid-beta (Aß) proteinfragmente, sogenannte amyloid-plaques und neuron-Würgen Verwicklungen von einem protein namens tau. Abnorme Ansammlungen von Proteinen sind notwendig, um den Tod von Gehirnzellen oder Neuronen, in Alzheimer, obwohl die tau-Ansammlungen scheinen jetzt zu korrelieren besser mit kognitiver Dysfunktion als Aß, und Medikamente, die auf Aß enttäuschend gewesen sein als eine Behandlung. Aß-aggregation ist nicht in der FTLD Gehirn, wo die key-feature der neurodegeneration zu sein scheint, eine übermäßige tau-Akkumulation, bekannt als tauopathy. Die daraus resultierende neurofibrillen—verdrehten Fasern beladen mit tau—zerstören die synaptische Kommunikation zwischen den Nervenzellen, schließlich töten die Gehirnzellen.
„Studieren FTLD gab uns, die Fenster zu studieren, ein wesentliches Merkmal beider Arten von Demenzen, ohne die Verwirrung Aß Komponente,“ Dr. Woo sagte.
Monomeres β-arrestin-2 ist vor allem bekannt für seine Fähigkeit zur Regulierung Rezeptoren, Moleküle auf der Zelle, sind verantwortlich für Hormon-und neurotransmitter-Signalwege. β-arrestin-2 können auch mehrere zusammenschalten von Einheiten, so genannte oligomere. Die Funktion von β-arrestin-2-oligomeren ist nicht gut verstanden.
Die Monomere form wurde die basis für das Labor die ersten Untersuchungen tau und deren Zusammenhang mit der neurotransmittersysteme und Rezeptoren, „aber wir waren bald gebannt auf diese oligomere von β-arrestin-2,“ Dr. Woo sagte.
Unter die Ergebnisse der Forscher berichtet in PNAS:
- Sowohl in den Zellen und in Mäusen mit erhöhten tau, β-arrestin-2 Stufen erhöht werden. Außerdem, wenn β-arrestin-2 überexprimiert ist, tau-Spiegel erhöhen, was auf eine maladaptive feedback-Zyklus, verschärft das Krankheit-verursachen von tau.
- Genetisch Verringerung der β-arrestin-2 vermindert tauopathy, synaptische Dysfunktion und der Verlust von Nervenzellen und Ihre verbindungen im Gehirn. Für dieses experiment, Forscher, überquerte ein Maus-Modell der frühen tauopathy mit genetisch veränderten Mäusen, in denen die β-arrestin-2-gen inaktiviert wurde, oder ausgeschlagen.
- Oligomerized β-arrestin-2—aber nicht die protein Monomere form—erhöht die tau. Die Forscher blockierten β-arrestin-2-Moleküle aus der Bindung zusammen, um oligeromized Formen des proteins. Sie zeigten, dass pathogene tau deutlich verringert, wenn nur oligomere β-arrestin-2, die nicht binden an Rezeptoren, vorhanden war.
- Oligomerized β-arrestin-2 erhöht die tau durch die Behinderung die Fähigkeit des cargo-proteins p62 zu helfen, selektiv abbauen überschüssige tau im Gehirn. Im wesentlichen, dies reduziert die Effizienz des autophagie-Prozess benötigt, um klare toxischen tau, so tau „verstopft“ der Neuronen.
- Die Blockierung der β-arrestin-2 oligomerization unterdrückt krankmachende tau in einem Maus-Modell zur Entwicklung der menschlichen tauopathy mit Anzeichen von Demenz.
„Wir haben zudem festgestellt, dass die Verringerung β-arrestin-2 durch gen-Therapie hatte keinen erkennbaren Nebenwirkungen, aber eine solche Reduktion war genug, um das tau-clearance-Mechanismus auf Vollgas, löschen der tau-tangles wie ein Radiergummi,“ Dr. Liggett sagte. „Das ist etwas, das Feld schon lange gesucht hat—eine intervention, die nicht Schaden, und kehrt die Krankheit.“
„Basierend auf unseren Erkenntnissen, die Auswirkungen der Hemmung der β-arrestin-2 oligomerization würde erwartet werden, hemmen nicht nur die Entwicklung neuer tau-Verwicklungen, aber auch zum Ausgleich bestehender tau-Ansammlungen durch den Mechanismus der Verbesserung der tau-clearance,“ das Papier, die Autoren schließen.