Ermittler am Ragon-Institut von MGH, MIT und Harvard haben einen neuartigen Ansatz zur Identifizierung spezifischer Aminosäuren in der protein-Struktur des HIV, die angezeigt werden entscheidend für die Fähigkeit des virus zur Funktion und zu replizieren. Sie haben auch festgestellt, dass das Immunsystem von Personen, die natürlich in der Lage, Kontrolle der HIV-Infektion Ziel dieser Aminosäuren mit pathogen-Tötung-CD8-T-Zellen, eine Fähigkeit, die man sogar in Controllern, die nicht tragen-Versionen des HLA-B-protein, die zuvor im Zusammenhang mit der HIV-Kontrolle. Der Bericht wird im Mai 3 Stand der Wissenschaft und könnten als Richtschnur für die Entwicklung von breit schützenden Impfstoffen zu verhindern und zu unterdrücken HIV-Infektion.
„Unsere Ergebnisse bieten eine mögliche Mechanismus für einen wichtigen Bestandteil der erfolgreichen immunkontrolle der HIV-und Abkopplung Bekämpfung von HIV aus bestimmten Versionen von HLA-Genen, die macht unserer Erkenntnis breit anwendbar sind, um die Globale Bevölkerung“, sagt Gaurav Gaiha, MD, DPhil, von dem Ragon Institute und des Massachusetts General Hospital (MGH) Magen-Darm-Einheit, co-lead-Autor des Science Papier. „Wir glauben, dass diese Ergebnisse könnten wichtige Implikationen für die Entwicklung von T-Zell-basierten Impfstoffe für HIV und andere Krankheitserreger.“
In den 25 Jahren, die es wurde bekannt, dass ein paar Individuen, die mit HIV infiziert sind natürlich in der Lage zu unterdrücken, den virus mit Ihrem Immunsystem, eine sehr funktionelle CD8-T-Zell-Antwort wurde vorgeschlagen, die als eine wahrscheinliche Mechanismus. 2010 Ragon-Institut-Studie fand heraus, dass bestimmte Varianten des HLA-B-protein—trägt die virale Peptide auf der Oberfläche von infizierten Zellen und stellt Sie für das Immunsystem, die Markierung der Zelle für die Zerstörung durch CD8-T-Zellen—wurden in HIV-Controllern, nicht aber bei Personen mit fortschreitender HIV-Infektion. Fünf Aminosäuren in der die meisten common control-assoziierten Variante HLA-B57, wurden gefunden in der Auskleidung der bindungstasche, der Teil des proteins, der packt und zeigt virale Peptide. Aber spätere Forschung identifiziert, ein paar Controller, die nicht tragen HLA-B57, was darauf hinweist, dass andere Mechanismen beteiligt sein könnten.
Für die aktuelle Studie, die Ragon team structure-based network analysis—eine neuartige Methode zur Untersuchung der komplexen, strukturellen Bindungen innerhalb und zwischen den viralen Proteine zu identifizieren, die Rückstände (bestimmte Aminosäuren in einer Peptid -) entscheidend für die virale Funktion. Co-lead Autor Elizabeth Rossin, MD, Ph. D., des Breiten Instituts und des Massachusetts Eye and Ear, erklärt, „Alle Proteine Falten sich in Ihre endgültige, dreidimensionale Struktur durch eine Reihe von Bindungen zwischen Aminosäuren; so können wir mathematisch repräsentieren Proteine, die als ein Netzwerk von verbindungen zwischen den Aminosäuren. Dies erlaubt uns, ein Konzept namens Netzwerk-Theorie, die einen gut definierten Bereich von Mathematik, zu Fragen, eine Vielzahl von Fragen über die Struktur des Netzwerks als ganzes, als auch für die einzelnen Teile.“
Anwendung zur Netzwerk-Analyse, um Informationen aus der Protein Data Bank auf die Struktur von 12 der 15 Proteine, die HIV-Forscher waren in der Lage zu berechnen, Netzwerk-scores für jede Aminosäure, was die Anzahl und die relative Bedeutung von Bindungen mit anderen Aminosäuren in das protein. Die mehr hochgradig vernetzte Aminosäure war, desto weniger wahrscheinlich es war, mutiert in tausenden von viralen Sequenzen genommen von den Patienten, was bedeutet, dass hochgradig vernetzte Rückstände wurden wichtige virale Funktion.
Um zu testen, dass die Implikation, die Ermittler entwickelt Mutationen in Aminosäuren mit high-und low-Netz erzielt und festgestellt, dass mutierend stark vernetzten Rückstände erheblich beeinträchtigt die Fähigkeit von HIV zu infizieren Zellen und replizieren. Im Gegensatz dazu mutierenden Aminosäuren mit niedrigen Netzwerk erzielt hatte wenig oder keine Auswirkungen auf die virale Infektiosität. Der Gag p24-protein, das ist wichtig für die Bildung des virus-protein-shell, hatte die höchste Frequenz, die mit der vernetzten Aminosäuren, die unterstützt frühere Studien, die finden, dass es empfindlicher, als andere HIV-Proteine auf die Auswirkungen von mutation und T-Zell-Antworten targeting-Gag p24 verbunden waren mit niedrigeren viralen Ebenen.
Das team produzierte auch Netz erreicht souverän für Schutz-und Risiko-assoziierten HLA-Varianten und herausgefunden, dass die schützende Formen wie HLA-B57 Häufig präsentierte virale Peptide, die waren hochgradig vernetzt, während die Risiko-Erhöhung-Versionen waren mehr wahrscheinlich schlecht vernetzten Peptide. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass HLA-B57 ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass der Darstellung von hoch vernetzten, viralen Peptiden an das Immunsystem könnte induzieren CD8 T-Zell-Antwort targeting-Sequenzen immer mehr an Bedeutung für die virale Funktion.
Zu untersuchen, die Beziehung zwischen diesen Erkenntnissen und natürlichen Bekämpfung von HIV, das team im Vergleich der CD8-T-Zell-Antworten von einer Gruppe von Controllern, die mit denen von Personen mit mittlerer Viruslast und diejenigen, bei denen die Infektion war fortschrittlich, wie dies durch höhere Viruslast. Nicht nur wurde die proliferation von CD8-T-Zellen am höchsten im Controller, deren T-Zell-Antwort auch gerichtet war gegen die hoch vernetzten Aminosäuren, die waren schwach gezielte von nicht-Controller. CD8-T-Zell-targeting von stark vernetzten Peptiden wurde auch in Controllern, die nicht über schützende Formen der HLA, der angibt, dass die Fähigkeit, montieren Sie ein T-Zell-Abwehr gegen diese viralen Peptide, die wichtiger sein kann als eine einzelne vererbte HLA-Varianten.
„Diese Studie impliziert, dass HIV-Controller sind in der Lage zu halten das virus in Schach mit hoch funktionellen CD8 T-Zell-Antworten gegen kritische Peptide, die nicht mutiert, ohne dass kostspielige Auswirkungen auf das virus die Fähigkeit zu replizieren, so dass anhaltende Tötung von infizierten Zellen durch CD8-T-Zellen“, sagt Gaiha, ein Ausbilder in der Medizin an der Harvard Medical School (HMS). „Wir haben bereits begonnen arbeiten an der Entwicklung eines Impfstoffs auf der Grundlage dieser Ergebnisse, unter Einbeziehung stark vernetzten Peptiden, die von Versionen von HLA, die Häufig in der gesamten Weltbevölkerung.“