Innerhalb der Gehirne von Patienten mit Amyotrophe Lateralsklerose, eine schwächende neurodegenerative Erkrankung, ist ein untrügliches Zeichen dafür, dass Mark fast jedem Fall: Klumpen von toxischen Proteinen.
Jetzt haben Forscher von der Stanford University School of Medicine und Ihre Mitarbeiter aufgezeigt haben ein Schlüssel-gen hinter der Bildung einer Art von diese neuron-Aggregate beschädigen. Sie haben auch gezeigt, dass die Hemmung der gen-Funktion dämpft die Produktion des schädlichen proteins.
„Wir wissen, dass diese protein-reiche Aggregate sind ein klares Markenzeichen von ALS,“ sagte Aaron Gitler, PhD, professor von Genetik. „Aber diese Entdeckung erlaubt uns einen tieferen Einblick in, wie diese Aggregate hergestellt werden, und möglicherweise, wie wir verhindern können, dass Prozess.“
Das gen, RPS25, codes für ein Stück von zellulären Maschinerie, die notwendig für die Erstellung des protein-basierte Substanzen, die amasses in einigen Formen von ALS und Schäden gesunde Neuronen. Wenn das gen die Aktivität wurde experimentell erschöpft — in der Hefe, in Neuronen abgeleitet von Patienten mit ALS und in Fruchtfliegen — Gitler und sein team sahen Ebenen der tödlichen protein-drop von über 50 Prozent auf der ganzen Linie.
Das team testete ebenfalls die Funktion der RPS25 in menschlichen Zellen Modellierung Chorea Huntington und spinocerebelläre Ataxie, zwei anderen neurodegenerativen Krankheiten, protein-aggregate „Markenzeichen“ ähnlich ALS, sagte Shizuka Yamada, ein student im Aufbaustudium in Gitler lab. Auch dort ist die Hemmung der gen geholfen tamp unten die Werte des schlechten protein.
Es ist noch früh Tage, Yamada sagte, aber behindert die RPS25 gene scheint ein vielversprechendes Ziel für die Reduzierung der zerstörerischen Proteine gesehen in ALS und auch die Verlängerung der Lebensdauer, wie in der Fruchtfliege-Modell ALS mit niedrigen Aktivität des Gens.
Ein Papier detailliert die Ergebnisse der Forschungsarbeit werden veröffentlicht 29. Juli in Nature Neuroscience. Gitler, wer hält die Stanford Medicine Basic Science Professur, ist der leitende Autor. Yamada ist der führende Autor.
Eine Alternative route
Auch bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit ALS ein Zustand, der tötet aus motorischen Neuronen, die entscheidend für alle physischen Aufgaben, von dem Bürsten die Haare zu atmen. Die Ursache hinter jeder Fall ist nicht immer das gleiche; es gibt eine ganze Reihe von genetischen Faktoren, die spielen in der Ausbruch des ALS. Noch ein gen ist oft der Schuldige. In ALS, es birgt ein DNA-Strang, die irrtümlich wiederholt sich.
Es ist diese DNA-Wiederholungen, die transformiert werden in das schädliche Proteine, die aufbauen im Gehirn. Wie die Proteine sammeln, die Sie stören mit gesunden Neuronen, die Blockierung der Zellen, mit der Fähigkeit, normal zu funktionieren.
Außerhalb Ihrer toxischen Eigenschaften, was ist bemerkenswert, über die protein-Aggregate ist, dass Sie nicht wie andere Proteine im Körper, Yamada sagte. „Diese Wiederholungen eigentlich sollte nicht gemacht werden, in Proteine an alle“, sagte Sie. „Sie kommen aus DNA, die sollen nicht code, für nichts, und doch irgendwie die Proteine kommen sowieso.“
Während der run-of-the-mill-protein-Bildung, die Ribosomen, eine Art molekulare Maschine, die sich in der Zelle, Prozesse boten-RNA enthält die genetische code auf DNA, und dreht es in die Rohstoffe eines proteins. Dieser Prozess heißt translation, und es wird eingeleitet durch einen code in der mRNA, zeigt das Ribosom, wo mit der übersetzung beginnen. Der ALS-assoziierten DNA wiederholt sich nicht, dass start-code, im Gegensatz zu normalen mRNA.
„So regelmäßig, übersetzung, funktioniert nicht mit den Wiederholungen,“ Yamada sagte. Aber es stellt sich heraus, dass es eine molekulare Abhilfe: eine unkonventionelle übersetzung Prozess-die so genannte repeat-associated non-AUG translation, oder LIEF die übersetzung, das macht die ALS Wiederholungen in zerstörerische protein Körper.
Setzen Sie die Bremsen auf RPS25
Der genaue Mechanismus, LIEF der übersetzung und Ihre Rolle in der menschlichen Biologie ist nicht klar, aber die Wissenschaftler wissen, dass es hängt immer noch an das Ribosom. Um besser zu verstehen, den Prozess, Gitler und Yamada wandte sich an Hefe, ein einfacher Organismus ist, der hat immer noch die wichtigen Proteine und Signalwege in menschlichen Zellen. Ein zu einer Zeit, die Forscher verringerte die Funktion der einzelnen Hefe-Gene und überwacht die Pilz‘ RAN-Funktion. Wenn gedämpft, mehrere Gene schwankte RAN-Funktion, aber man insbesondere, RPS25, Stand. Mit dem gen behindert die Produktion des toxischen proteins sank um 50 Prozent.
Der Forscher sah auch eine 50-Prozent-dip in das toxische protein, wenn getestet, wie Neuronen abgeleitet von Patienten mit ALS-ergangen ist, ohne RPS25.
„Wir waren wirklich aufgeregt, um zu sehen, der Rückgang der repeat-Proteine in den menschlichen Zellen,“ Yamada sagte. „Es ist immer ziemlich cool, wenn Hefe Biologie kann sich direkt informieren, menschlicher Biologie.“ Weil diese Zellen stammten von Patienten, die leiden, ALS die Forschung angeboten, die einen zuverlässigen Einblick, wie die Nervenzellen von Personen mit ALS reagieren würde, um den unteren Ebenen von RPS25, sagte Sie.
„Durch genomische Analysen, konnten wir sehen, dass das ALS-assoziierten wiederholt waren auch noch da; die Sequenzen hatte sich nicht verändert,“ Yamada sagte. „Was sich verändert hatte war der Ausgang des Ribosoms; die Wiederholungen waren nicht in toxische Proteine annähernd so oft.“
Vor, der einen Teil der zellulären protein-Maschine-klingt vielleicht riskant, aber es stellt sich heraus, ein ehemaliger RPS25 gene nicht verderben normalen protein-Produktion. Doch die Forscher zeigten auch, dass eine inaktive RPS25 gene betrifft mehr als nur die ALS Wiederholungen; die dysfunktionale gene ähnlich verkümmert fehlerhafte Herstellung von Proteinen in zellulären Modellen für Chorea Huntington und spinocerebelläre Ataxie, zwei neurodegenerative Erkrankungen, die Markenzeichen der protein-Aggregate, ähnlich ALS.
Bewegt sich in Richtung mehr Komplexität
Schließlich werden die Forscher wandte sich an Drosophila-Modelle von ALS zu untersuchen, wie abbauende RPS25 betroffen, die Insekten insgesamt. Nicht nur, dass Sie sehen, einen ähnlichen Rückgang der toxischen protein-Ebene, Sie sah auch eine erhöhte Lebensdauer in den Fliegen, die fehlte, voll funktionsfähig RPS25. Fliegen, hegten sowohl die ALS mutation und eine funktionierende RPS25 gene starb bei Tag 29, im Durchschnitt, während diejenigen, die hatten das ALS mutation und geringere Mengen an RPS25 lebten im Durchschnitt bei 38 Tagen. Einen gesunden Frucht-fliege lebt etwa 50-Tage-Durchschnitt.
Die Ergebnisse sind faszinierend, Yamada sagte, aber bevor die Wissenschaftler beginnen können, um zu verfolgen, RPS25, wie ein Medikament Ziel, das team hat ein paar Kästchen abhaken. Das team ist nun zu untersuchen, wie ein komplexer Tier-Modell-wie eine Maus, — wäre fair ohne RPS25.
„Mit den Fruchtfliegen, wir manipuliert die gene; wir haben nicht entfernen Sie Sie vollständig,“ Yamada sagte. „Ob ein Tier überleben kann, ohne das gen vollständig ist ein großer Teil unseres nächsten Schritt.“
Darüber hinaus Yamada, sagte Sie und Gitler noch nach ein klareres Bild von RAN-übersetzung in Menschen, insgesamt. „Es tut nur auftreten, unter neurogenerative Bedingungen? Oder gibt es eine breitere Rolle für ihn in gesunden Personen?“, sagte Sie. „Wir wissen nicht, die Antwort auf diese Fragen noch, und es wird entscheidend sein, um herauszufinden, vor der Verfolgung RPS25 als therapeutisches Ziel.“
Andere Stanford co-Autoren der Studie sind Studenten Naomi Genuth und Nicholas Kramer; Postdoc-Stipendiat Rosslyn Grosely, PhD; research technician Lisa Nakayama; high-school-Schüler Shirleen Fang; research assistant Tai Dinger; Maria Barna, PhD, assistant professor für Genetik und Entwicklungsbiologie; und Joseph Puglisi, PhD, professor of structural biology.
Forscher von der Mayo Clinic, University College London und der University of Southern California auch dazu beigetragen, die Forschung.
Die Arbeit wurde finanziert durch die Nationalen Institute der Gesundheit (Zuschüsse R35NS097263, AI099506, AG064690, R35NS097273, P01NS099114, 2T32HG000044 und R01NS097850), das US Department of Defense, die Muskeldystrophie Association, der European Research Council and Alzheimer ‚ s Research UK.